Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), также известная как адреногенитальный синдром или врожденная гиперплазия коры надпочечников, представляет собой целую группу наследственных заболеваний, связанных с генетическим нарушением выработки стероидных гормонов (в первую очередь, кортизола) в коре надпочечников. Это наследственная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования, которая с одинаковой частотой встречается как у мальчиков, так и у девочек. Нарушение биосинтеза приводит к системным гормональным сбоям, влияющим на формирование тела, водно-солевой баланс и функционирование репродуктивной системы.

Причины или этиология

Заболевание развивается исключительно в результате генетических мутаций, приводящих к дефекту транспортных белков или ферментов, необходимых для нормального синтеза стероидов.

• Дефицит 21-гидроксилазы: В более чем 90% случаев причиной болезни становится дефект фермента 21-гидроксилазы, кодируемого геном CYP21 (CYP21A2), расположенным на 6-й хромосоме.
• Характер мутаций: Около 80% генетических повреждений представляют собой мелкие замены нуклеотидных последовательностей ДНК, которые лишь частично снижают активность фермента (сохраняя её на уровне не менее 5%), что приводит к развитию неклассической (мягкой) формы болезни. Крупные структурные перестройки гена и делеции (потери участков хромосом) полностью отключают фермент, вызывая тяжелые классические формы ВДКН.
• Редкие формы: В редких случаях заболевание вызывается дефектами других ферментов (11β-гидроксилазы, 17α-гидроксилазы, 3β-гидроксистероиддегидрогеназы) или дефектом белка StAR.

Патогенез

В основе развития патологии лежит единый регуляторный механизм:

1. Из-за генетического дефекта (в 90% случаев — 21-гидроксилазы) в коре надпочечников резко снижается или полностью прекращается синтез кортизола (а при тяжелых формах — и альдостерона).
2. Дефицит кортизола по принципу обратной связи стимулирует гипофиз к избыточной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), призванного заставить надпочечники работать сильнее.
3. Постоянная избыточная стимуляция АКТГ вызывает компенсаторное утолщение — гиперплазию коры надпочечников.
4. Поскольку нормальный путь синтеза кортизола заблокирован ферментативным блоком, накапливающиеся предшественники гормонов (в первую очередь 17-гидроксипрогестерон) в избытке сбрасываются в обходной путь — синтез мужских половых гормонов (андрогенов).
5. Сверхвысокая концентрация андрогенов приводит к внутриутробной маскулинизации (вирилизации) наружных половых органов у девочек и преждевременному половому развитию у детей обоих полов.
6. Сопутствующий дефицит альдостерона (при сольтеряющей форме) нарушает способность почек удерживать натрий, что ведет к тяжелому обезвоживанию и потере солей.

Классификация

В эндокринологии выделяют семь основных форм ВДКН в зависимости от поврежденного гена:

1. Липоидная гиперплазия коры надпочечников (мутация гена белка StAR);
2. Дефицит 21-гидроксилазы (более 90% всех пациентов);
3. Дефицит 11β-гидроксилазы (редкая форма, проявляющаяся артериальной гипертензией с детства);
4. Дефицит 20,22-десмолазы;
5. Дефицит 17α-гидроксилазы / 17,20-лиазы;
6. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
7. Дефицит оксидоредуктазы.

Клинически наиболее распространенный дефицит 21-гидроксилазы подразделяют на две основные формы:

1. Классическая форма (манифестирует в младенчестве):

• Сольтеряющая форма — развивается при тотальном отсутствии фермента. Характеризуется глубоким дефицитом кортизола и альдостерона на фоне резкого избытка андрогенов. Проявляется тяжелыми водно-электролитными нарушениями и угрожает жизни ребенка.
• Простая вирильная форма — характеризуется частичным сохранением ферментативной активности. Продукция альдостерона сохранена (солевой обмен не нарушен), но дефицит кортизола и избыток андрогенов вызывают вирилизацию гениталий у девочек и ранее половое созревание.

2. Неклассическая (поздняя, постпубертатная) форма:

• Развивается при частичной сохранности фермента (около 30% активности). Симптомы надпочечниковой недостаточности отсутствуют, строение половых органов при рождении нормальное, а стертые клинические проявления гиперандрогении возникают только в подростковом возрасте или позже.

Симптомы

Клиническая картина зависит от формы заболевания и пола пациента.

Симптомы классических форм:

• У девочек (46, XX): Из-за избытка андрогенов в утробе матери девочка рождается с признаками вирилизации наружных половых органов разной степени (от клиторомегалии до полного сращения половых губ и формирования урогенитального синуса). Внутренние органы (матка, яичники, маточные трубы) при этом сформированы абсолютно правильно. Степень вирилизации оценивают по шкале Прадера от 1 до 5.
• У мальчиков (46, XY): Наружные половые органы при рождении сформированы правильно, однако может отмечаться увеличение полового члена и потемнение (гиперпигментация) кожи мошонки.
• Сольтеряющий синдром: Развивается у новорожденных на 2–3 неделе жизни. Проявляется вялым сосанием, упорной рвотой фонтаном, жидким стулом, резкой потерей веса, обезвоживанием, падением артериального давления и развитием гиповолемического шока.
• Признаки опережения развития: Без адекватной терапии избыток андрогенов приводит к стремительному росту костей и раннему закрытию ростовых зон костей, из-за чего дети остаются низкорослыми. У мальчиков в 2–3 года грубеет голос, чрезмерно развивается мускулатура, рано растут волосы на лобке.

Симптомы неклассической формы (у взрослых):

• Нарушение менструального цикла (задержки, олигоменорея, первичная или вторичная аменорея);
• Избыточное оволосение по мужскому типу (гирсутизм) — появление жестких волос на лице, груди, животе;
• Угревая сыпь (акне), жирная себорея, андрогенное облысение (алопеция);
• Бесплодие (ановуляторное) и высокий риск невынашивания беременности на ранних сроках.

Диагностика

1. Неонатальный скрининг (для классических форм): В РФ с 2006 года всем новорожденным на 4–5-й день жизни проводят обязательный скрининг — определяют уровень 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в капле крови, взятой из пятки. Уровень 17-ОНР при классических формах значительно повышен: более 300 нмоль/л (100 нг/мл).
2. Диагностика неклассической формы у взрослых:
   • Проводится определение уровня 17-ОНР в крови утром на 5–7-й день менструального цикла (при аменорее — в любой день).
   • Значение более 30 нмоль/л (10 нг/мл) подтверждает диагноз, а менее 6 нмоль/л (2 нг/мл) — полностью его исключает.
   • При дважды полученных пограничных результатах (6–30 нмоль/л) проводится молекулярно-генетическое исследование гена CYP21A2 или стимулирующий тест с синактеном (АКТГ). Подъем уровня 17-ОНР после стимуляции выше 30 нмоль/л подтверждает неклассическую форму.
3. Инструментальный контроль осложнений:
   • УЗИ органов малого таза у женщин (для оценки матки, исключения гематометры и оценки яичников);
   • УЗИ органов мошонки у мужчин (для исключения опухолей яичек из остаточной надпочечниковой ткани — TART);
   • УЗИ или КТ надпочечников (для исключения гиперплазии или опухолевых образований);
   • Рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника и бедренной кости для оценки минеральной плотности костей.

Лечение

Лечение направлено на восполнение дефицита гормонов и подавление избыточной продукции АКТГ и андрогенов.

1. Консервативная терапия классических форм:

• Глюкокортикоиды (ГК): Показана пожизненная заместительная терапия. У детей препаратом выбора является гидрокортизон короткого действия (таблетки «Кортеф»), так как он имеет короткий период полувыведения (80–120 минут), легко дозируется и не угнетает рост ребенка. У взрослых пациентов предпочтительно использовать препараты пролонгированного действия (преднизолон, дексаметазон), которые эффективно подавляют ночной выброс АКТГ.
• Минералокортикоиды: При сольтеряющей форме дополнительно назначают флудрокортизон для нормализации уровня натрия и калия в организме.

2. Лечение неклассической формы:

• При отсутствии клинических проявлений (бессимптомное течение) терапия не требуется.
• Если женщина не планирует беременность, ГК не назначаются. Для устранения косметических дефектов (акне, гирсутизма) и нормализации цикла применяют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным эффектом и/или чистые антиандрогены.
• Назначение глюкокортикоидов (гидрокортизона) неклассическим пациенткам показано только при планировании беременности с целью восстановления овуляции и успешного вынашивания плода.

3. Хирургическое лечение:

• При выраженной маскулинизации наружных половых органов у девочек с классической формой проводится феминизирующая пластика (пластика наружных половых органов) в специализированных детских хирургических центрах.

Возможные осложнения

При неадекватной терапии или поздней диагностике развиваются тяжелые осложнения:

• Острая надпочечниковая недостаточность (сольтеряющий криз): Тяжелое жизнеугрожающее состояние с критическим падением давления, рвотой и судорогами у младенцев;
• Опухоли яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART): Встречаются у мужчин, приводя к сдавливанию семенных канальцев, азооспермии и бесплодию;
• Нарушения оттока менструальной крови: Гематометра (скопление крови в полости матки) или гематокольпос у женщин при несвоевременной пластике половых органов;
• Урогенитальные осложнения: Заброс мочи во влагалище (уринокольпос), стрессовое недержание мочи, частые рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (уретриты, циститы, пиелонефриты);
• Психологические проблемы: Тяжелая депрессия, тревожные расстройства и расстройства личности на фоне изменения внешности и бесплодия.

Прогноз и профилактика

Прогноз:

• При классических формах: Прогноз напрямую зависит от своевременности неонатального скрининга, быстроты начала заместительной терапии и комплаентности (приверженности) пациента лечению. При раннем начале приема ГК дети развиваются абсолютно нормально.
• При неклассической форме: Прогноз исключительно благоприятный. У 68% женщин репродуктивная функция полностью сохранена, и беременность наступает самостоятельно без гормонального вмешательства.

Профилактика:

• Специфической первичной профилактики генетических поломок не существует. При наличии в семье ребенка с ВДКН риск повторного рождения больного ребенка у тех же родителей составляет 25%.

Пренатальная (дородовая) диагностика у плода включает: молекулярно-генетический анализ фетального гена CYP21A2 в клетках ворсин хориона или амниоцитах, определение уровня 17-ОНР в амниотической жидкости, HLA-типирование фетальных клеток и неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) по плазме матери.

Используемые источники литературы

1. Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) : клинические рекомендации у взрослых / Министерство здравоохранения РФ, Российская ассоциация эндокринологов. — М. : Минздрав РФ, 2025. — URL: https://endoinfo.ru/docs/
2. Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) у детей : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения РФ, Российская ассоциация эндокринологов. — М. : Минздрав РФ, 2025.
3. Мокрышева, Н. Г. Врождённая дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром): клинические рекомендации / Н. Г. Мокрышева, Г. А. Мельниченко, Л. В. Адамян [и др.] // Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18, № 3. — С. 345–382.
4. Шепелькевич, А. П. Современные подходы к диагностике и лечению наиболее распространённых форм врождённой дисфункции коры надпочечников / А. П. Шепелькевич, А. М. Лузан, А. В. Градуша // Рецепт. — 2020. — Т. 23, № 2–3. — С. 416–429.

ИНФОРМАЦИЯ ПРОВЕРЕНА ЭКСПЕРТОМ

Тушова Айгуль Фанилевна

Врач-эндокринолог

Отзывы о враче