Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса): причины и симптомы

Содержание

Понятие термина (Определение)

Диффузный токсический зоб (ДТЗ), также известный в клинической практике как болезнь Грейвса (в англоязычных странах) или Базедова болезнь (в германоязычных странах) — это системное органоспецифическое аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Патология развивается вследствие выработки стимулирующих аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (рТТГ). Клинически заболевание проявляется диффузным увеличением объема щитовидной железы (зобом) и ее гиперфункцией (синдромом тиреотоксикоза), которые нередко сочетаются с экстратиреоидной патологией — эндокринной офтальмопатией (ЭОП), претибиальной микседемой и акропатией.

ДТЗ является самой распространенной причиной избыточной секреции гормонов щитовидной железы (гипертиреоза) в мире, поражая около 1–1,5% популяции (примерно 1 человека из 200). Заболевание может дебютировать в любом возрасте, но чаще манифестирует в наиболее активном возрастном интервале от 20 до 50 лет. Женщины сталкиваются с диффузным токсическим зобом в 5–10 раз чаще мужчин (статистически заболевание развивается примерно у 3% женщин и 0,5% мужчин на протяжении жизни).

Причины или этиология

Диффузный токсический зоб — это мультифакториальное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц под влиянием триггерных факторов внешней среды.

Ключевые этиологические факторы включают:

Генетическая предрасположенность: Близнецовые исследования доказывают, что вклад наследственности в восприимчивость к болезни Грейвса составляет до 80%. Заболеваемость носит полигенный характер, установлена четкая связь с аллелями главного комплекса гистосовместимости (HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4, BW-35), а также с генами CTLA-4, CD40, TSHR и др.
Психоэмоциональный стресс: острые стрессовые ситуации и тяжелые психические травмы выступают в качестве мощного пускового механизма, который через активацию кортизолового пути нарушает нормальную работу иммунной системы.
Табакокурение: доказанный внешний фактор риска, который не только повышает вероятность развития ДТЗ, но и значительно отягощает течение офтальмопатии и увеличивает частоту рецидивов болезни.
Йодный профицит: избыточное поступление йода в организм (например, при бесконтрольном приеме добавок) может спровоцировать запуск ДТЗ.
Беременность и послеродовой период: гормональные колебания во время вынашивания плода влияют на активность лимфоцитов. В послеродовом периоде из-за снижения иммунной толерантности риск манифестации ДТЗ существенно возрастает.
Инфекционные заболевания: острые респираторные и хронические воспалительные процессы ЛОР-органов могут выступать триггерами иммунного сбоя.
Лекарственная иммунореконструкция: у пациентов, проходящих терапию моноклональными антителами (например, алемтузумабом по поводу рассеянного склероза), в фазе восстановления лимфоцитов в 20–30% случаев развивается рТТГ-позитивная болезнь Грейвса.

Патогенез

В основе патогенеза болезни Грейвса лежит глубокий сбой клеточного и гуморального иммунитета. На фоне врожденного дефицита функции Т-супрессоров ткань щитовидной железы инфильтрируется лимфоцитами. Активированные В-лимфоциты начинают синтезировать специфические стимулирующие аутоантитела к рецепторам ТТГ (АТ-рТТГ), принадлежащие преимущественно к изотипу IgG1.

Патогенетический каскад развивается следующим образом:

Стимуляция рецепторов: Антитела к рТТГ связываются с рецепторами ТТГ на поверхности тиреоцитов, имитируя действие гипофизарного ТТГ.
Активация цАМФ: Взаимодействие антител с рецептором активирует аденилатциклазу и резко увеличивает продукцию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
Гормональный выброс: цАМФ стимулирует неконтролируемый синтез и высвобождение избыточных количеств тироксина (T4) и трийодтиронина (T3) в кровоток в обход естественной регулирующей системы обратной связи. Это приводит к подавлению секреции ТТГ гипофизом до неопределяемых значений.
Гипертрофия железы: Антитела стимулируют деление тиреоцитов (пролиферацию), что ведет к диффузному увеличению размеров щитовидной железы (зобу).
Системные эффекты тиреотоксикоза: Циркулирующий избыток T3 св. и T4 св. связывается с рецепторами в различных органах (сердце, головной мозг, печень, скелетные мышцы). Это форсирует тканевый обмен веществ, повышает потребление кислорода и теплопродукцию.
Патогенез офтальмопатии: рТТГ также экспрессируется на орбитальных фибробластах, адипоцитах и Т-клетках. Связывание антител с этими рецепторами (совместно с рецептором IGF-1) запускает воспалительную инфильтрацию, избыточный синтез гликозаминогликанов, отек глазодвигательных мышц и увеличение объема жировой клетчатки орбиты.

Симптомы

Клинические проявления диффузного токсического зоба яркие и обусловлены ускорением всех обменных процессов (синдромом тиреотоксикоза):

Кардиоваскулярные симптомы: Сильное сердцебиение, выраженная тахикардия в состоянии покоя (ЧСС часто удерживается в пределах 110–120 уд/мин, в тяжелых случаях — до 180 уд/мин). Характерно повышение систолического АД при снижении диастолического (высокое пульсовое давление), проявляющееся ощутимой пульсацией крупных артерий. Пациенты жалуются на одышку при минимальной физической активности.
Психоневрологические проявления: Резкая эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, суетливость, постоянное чувство тревоги и стойкая бессонница. Характерен тремор пальцев вытянутых рук и всего тела (симптом «телеграфного столба»).
Метаболические нарушения: Быстрая и значительная потеря веса, происходящая на фоне резко повышенного аппетита и потребления пищи. Пациентов беспокоит постоянное чувство жара, плохая переносимость тепла и избыточная потливость.
Мышечная слабость (проксимальная миопатия): Слабость мышц плечевого и тазового пояса, быстрая утомляемость.
Изменения кожи и волос: Кожа на ощупь теплая, тонкая и влажная; волосы становятся ломкими, тонкими и выпадают.
Поражение глаз (эндокринная офтальмопатия): Пучеглазие (экзофтальм), слезотечение, резь, двоение в глазах и отечность век. Присутствуют характерные глазные знаки: отставание верхнего века при взгляде вниз (симптом Грефе), при взгляде вверх (симптом Кохера), широкое раскрытие глазных щелей (симптом Дальримпля) и редкое мигание (симптом Штелльвага).
Изменения щитовидной железы (зоб): В 80% случаев железа диффузно увеличена, безболезненна при пальпации и имеет мягко-эластическую консистенцию.
Эндокринные нарушения: У женщин — нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие; у мужчин — снижение потенции и либидо.

У пожилых людей заболевание часто протекает атипично («апатичный тиреотоксикоз»), проявляясь в основном слабостью, потерей веса, депрессией и мерцательной аритмией без классического психомоторного возбуждения и зоба.

Классификация и стадии развития

В клинической практике ДТЗ классифицируют по выраженности тиреотоксикоза (классификация В.В. Фадеева и Г.А. Мельниченко):

Субклинический тиреотоксикоз — жалобы стерты или отсутствуют. Лабораторно: уровень ТТГ снижен, а уровни свободных Т3 и Т4 в норме.
Манифестный (явный) тиреотоксикоз — развернутая клиническая картина. Лабораторно: ТТГ значительно снижен (<0.1 мЕд/л), свободные Т3 и Т4 повышены.
Осложненный тиреотоксикоз — характеризуется присоединением тяжелых системных осложнений (фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, токсический гепатит, дистрофия внутренних органов, психозы, кахексия, относительная надпочечниковая недостаточность).

Классификация размеров зоба (по ВОЗ):

Степень 0 — зоба нет.
Степень I — зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи.
Степень II — зоб хорошо виден на глаз при нормальном положении шеи.

Диагностика

Диагностика ДТЗ базируется на подтверждении синдрома тиреотоксикоза и верификации его аутоиммунной этиологии:

Лабораторные исследования:
- Гормональный профиль: Первым этапом исследуется уровень ТТГ высокочувствительным методом. Снижение ТТГ < 0,1 мЕд/л требует обязательного определения уровней свободного Т4 и свободного Т3 (которые при манифестном ДТЗ значительно повышены).
- Специфическая серология: Определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ) является «золотым стандартом» диагностики ДТЗ. Высокий титр АТ-рТТГ со 100% вероятностью указывает на болезнь Грейвса и позволяет дифференцировать её от других видов тиреотоксикоза. Также могут быть повышены антитела к ТПО (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ).
- Биохимический скрининг: Оценивается уровень альбумина, билирубина, АЛТ, АСТ, глюкозы и электролитов крови.
Инструментальные исследования:
- УЗИ щитовидной железы: Показывает диффузное увеличение объема железы (в норме у женщин до 18 см³, у мужчин до 25 см³), снижение эхогенности и неоднородность ее структуры. При цветовом доплеровском картировании регистрируется резко усиленный кровоток — феномен «пылающей железы» (thyroid inferno).
- Сцинтиграфия щитовидной железы (с технецием 99mTc): Проводится при наличии сопутствующих узловых образований и перед проведением радиойодтерапии. При ДТЗ визуализируется диффузное симметричное накопление изотопа тканью железы.
Диагностические возможности клиники «КРЭДО»: для точной верификации диагноза и исключения сопутствующей узловой патологии клиника «КРЭДО» проводит комплексное экспертное УЗИ щитовидной железы. При наличии узлов в железе размером более 1 см выполняется высокоточная тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ-навигации.

Лечение

Лечение болезни Грейвса направлено на устранение тиреотоксикоза и уменьшение объема ткани железы. Согласно современным клиническим рекомендациям, существует три признанных метода лечения:

Консервативное (медикаментозное) лечение
Рекомендуется в качестве терапии первой линии у большинства пациентов с впервые выявленным ДТЗ при умеренном увеличении железы (до 40 мл).
- Тиреостатики (препараты выбора): Назначаются тиамазол (Тирозол®, Мерказолил) или пропилтиоурацил (ПТУ). Тиамазол предпочтителен для всех небеременных пациентов из-за удобства приема (1 раз в сутки) и меньшей токсичности.
- Схема подбора доз: Терапию начинают с дозы тиамазола 30–40 мг/сут. После нормализации уровней свободных Т3 и Т4 (через 4–6 недель) дозу постепенно снижают до поддерживающей (5–10 мг/сут). Применяется также схема «блокируй и замещай», при которой к поддерживающей дозе тиреостатика добавляют левотироксин натрия (25–50 мкг/сут) для предотвращения медикаментозного гипотиреоза и зобогенного эффекта.
- Длительность лечения: Полный непрерывный курс консервативной терапии составляет 12–18 месяцев. Перед отменой лечения обязательно исследуют уровень АТ-рТТГ: сохранение их высокого титра указывает на неизбежность рецидива и требует радикального лечения.
- Симптоматическая терапия: До достижения эутиреоза всем пациентам назначают кардиоселективные бета-адреноблокаторы (анаприлин, пропранолол, атенолол, бисопролол) для нормализации ритма сердца, устранения тремора и снижения тревожности.
- Особые случаи (беременность): В первом триместре из-за риска пороков развития плода применяется строго ПТУ. Начиная со второго триместра (после 16-й недели), пациентку переводят на тиамазол из-за высокого риска гепатотоксичности ПТУ для матери.
Радиойодтерапия (¹³¹I, РЙТ)
Радикальный терапевтический метод. Изотоп йода принимается перорально, избирательно накопливается клетками железы и разрушает их за счет локального бета-излучения. Итогом терапии является развитие гипотиреоза, компенсируемого приемом левотироксина.
- Показания: Рецидив тиреотоксикоза после курса тиреостатиков, непереносимость тиреостатических препаратов, отказ пациента от хирургической операции.
- Противопоказания: Беременность и грудное вскармливание. При наличии активной эндокринной офтальмопатии средней и тяжелой степени РЙТ противопоказана из-за риска утяжеления отека глазных мышц (при легкой активной форме РЙТ проводят под обязательным прикрытием глюкокортикоидов).
Хирургическое лечение (тотальная тиреоидэктомия)
Подразумевает полное удаление щитовидной железы.
- Показания: Зоб больших размеров (>40–80 см³), признаки сдавления органов шеи (трахеи, пищевода), сопутствующий узловой зоб с подозрением на рак, непереносимость тиреостатиков, тяжелая активная офтальмопатия.
- Подготовка к операции: Обязательно достижение медикаментозного эутиреоза тиреостатиками. Для минимизации рисков послеоперационных судорог корректируют дефицит витамина D. За 10 дней до операции пациенту назначают калия йодид для уменьшения кровенаполнения и хрупкости ткани железы.

Возможные осложнения

Тяжелый и длительно некомпенсированный ДТЗ приводит к критическим системным расстройствам:

Тиреотоксический криз (ТК): Опаснейшее для жизни пациента осложнение со смертностью 10–25%. Провоцируется стрессом, отменой тиреостатиков, инфекциями или операцией на некомпенсированной железе. Проявляется температурой до 40–42°С, ЧСС до 200 уд/мин, мерцательной аритмией, рвотой, поносом, бредом и комой. Требует экстренной реанимации в отделении интенсивной терапии (введение тиреостатиков, гидрокортизона, бета-блокаторов, дезинтоксикации).
«Тиреотоксическое сердце»: Развитие постоянной формы фибрилляции (мерцания) предсердий, дилатации полостей сердца, дистрофии миокарда и тяжелой застойной сердечной недостаточности.
Патологический остеопороз: Стойкий избыток тиреоидных гормонов ускоряет резорбцию костной ткани, приводя к хрупкости скелета и переломам костей при минимальной нагрузке.
Угроза слепоты: Прогрессирующая эндокринная офтальмопатия со сдавлением зрительного нерва и изъязвлением роговицы.
Осложнения радикального лечения: Парез возвратного гортанного нерва (потеря голоса) и стойкий гипопаратиреоз (дефицит кальция) после операции.

Прогноз

При своевременном начале лечения прогноз для жизни благоприятный. Курс тиреостатиков приводит к стойкой пожизненной ремиссии примерно в 30% случаев, у остальных 70% пациентов в течение первого года развивается рецидив, требующий радикальной терапии.

После тотальной тиреоидэктомии или радиойодтерапии развивается стойкий гипотиреоз, который надежно, безопасно и эффективно компенсируется ежедневным приемом левотироксина натрия, полностью возвращая пациенту работоспособность и высокое качество жизни. Без лечения заболевание неизбежно приводит к тяжелой инвалидизации и гибели пациента от застойной сердечной недостаточности, тромбоэмболий или тиреотоксического криза.

Профилактика

Первичная специфическая профилактика диффузного токсического зоба не разработана. Меры неспецифической профилактики рецидивов включают:

Полный отказ от табакокурения (снижает риски рецидивов ДТЗ и защищает глаза от прогрессирования офтальмопатии).
Соблюдение рационального режима труда, отдыха и полноценного сна для снижения стрессовой нагрузки.
Категорический запрет на бесконтрольное применение препаратов йода и биологически активных добавок (БАДов) с высоким содержанием йода лицами с генетической предрасположенностью.
Регулярный лабораторный мониторинг уровня ТТГ у прямых родственников пациентов с ДТЗ.

Источники литературы

Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (болезнь Грейвса), узловым/многоузловым зобом / Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов». — М. : РАЭ, 2021. — 52 с. — URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr_versiya_3.0_fin_otredaktirovan_16.05.2021g.pdf
Трошина, Е. А. Новые клинические рекомендации: «Тиреотоксикоз с диффузным зобом (болезнь Грейвса), узловым/многоузловым зобом» / Е. А. Трошина, Н. Ю. Свириденко, Н. М. Платонова [и др.] // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. — 2025. — Т. 21, № 3. — С. 32–55. — doi: 10.14341/ket12839. — URL: https://www.cet-endojournals.ru/jour/article/view/12839
Kahaly, G. J. 2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’ Hyperthyroidism / G. J. Kahaly, L. Bartalena, L. Hegedüs, L. Leenhardt, K. Poppe, S. H. Pearce // European Thyroid Journal. — 2018. — Vol. 7, No. 4. — P. 167–186. — doi: 10.1159/000490384. — URL: https://endoinfo.ru/upload/iblock/2018%20European%20Thyroid%20Association%20Guideline%20for%20the%20Management%20of%20Graves’%20Hyperthyroidism.pdf
Djurayeva, R. X. Diffuse Toxic Goiter: A Review / R. X. Djurayeva // Department of Fundamental Medical Sciences of the Asian International University. — Bukhara, 2024. — 8 p. — URL: http://eprints.umsida.ac.id/14397/1/116-122%2BDiffuse%2BToxic%2BGoiter.pdf