Медуллярный рак щитовидной железы

Понятие термина (Определение)

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — это редкое гормонально-активное злокачественное новообразование, происходящее из секретирующих кальцитонин парафолликулярных С-клеток щитовидной железы. В отличие от наиболее распространенных дифференцированных (папиллярного и фолликулярного) типов рака, развивающихся из клеток фолликулярного эпителия (А- и В-клеток) мезодермального происхождения, парафолликулярные С-клетки имеют нейроэктодермальное (APUD-система) происхождение.

Данный тип опухоли составляет по разным клиническим оценкам от 1–5% до 4–10% всех случаев злокачественных новообразований щитовидной железы, занимая среди них третье место по распространенности. МРЩЖ характеризуется автономной (независимой от регулирующего влияния гипофиза) избыточной секрецией гормона кальцитонина, однако при этом заболевание, как правило, не сопровождается клинически выраженным нарушением тиреоидного статуса (эутиреоз сохраняется). Опухоль отличается высоким уровнем агрессивности и ранней склонностью к лимфогенному (в лимфоузлы шеи) и гематогенному (в печень, легкие, кости) метастазированию.

Причины или этиология

Этиологическая структура медуллярного рака щитовидной железы включает две основные формы:

1. Спорадическая форма (около 75–80% случаев): Новообразование возникает изолированно, семейный анамнез не отягощен, опухоль чаще всего представлена односторонним одиночным очагом. Средний возраст манифестации спорадической формы составляет 40–50 лет с небольшим преобладанием пациентов женского пола. Точная причина спорадического рака не установлена, однако у 40–50% таких пациентов в опухолевой ткани выявляются приобретенные соматические мутации в гене RET.
2. Генетически детерминированная (наследственная) форма (около 20–25% случаев): Связана с наличием врожденного дефекта генома. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Врожденная герминальная мутация происходит в протоонкогене RET, расположенном на длинном плече 10-й хромосомы. Данный ген кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназы, участвующий в развитии клеток APUD-системы. Мутации гена RET ведут к автономной активации тирозинкиназы без участия лигандов. Наследственный МРЩЖ манифестирует в молодом или даже детском возрасте (от 5 до 25 лет), часто носит мультицентрический (множественный двусторонний) характер и развивается в рамках следующих синдромов:
   • Синдром Сиппла (МЭН 2А типа): сочетание медуллярного рака ЩЖ, двусторонней феохромоцитомы (доброкачественной опухоли надпочечников) и первичного гиперпаратиреоза (аденомы или гиперплазии околощитовидных желез);
   • Синдром Горлина (МЭН 2В типа): сочетание агрессивного МРЩЖ, феохромоцитомы, марфаноподобного телосложения, нейрофиброматоза и ганглионевроматоза слизистых оболочек рта, губ и желудочно-кишечного тракта, патологий глаз и мегаколона;
   • Семейная изолированная форма (FMTC): наследственный медуллярный рак, развивающийся без сопутствующих патологий других эндокринных органов.

Патогенез

Развитие заболевания имеет стадийный характер. На первом этапе герминальная или приобретенная соматическая мутация в RET-протоонкогене приводит к структурному изменению рецептора тирозинкиназы на мембране С-клеток. Постоянная неконтролируемая активация рецептора стимулирует непрерывное деление клеток.

Патогенетический каскад включает следующие стадии:

1. С-клеточная гиперплазия: происходит диффузное и очаговое увеличение количества парафолликулярных клеток во внутреннем (мозговом) слое щитовидной железы. Данная стадия расценивается как предраковая и может длиться годами.
2. Формирование микрокарциномы: очаги гиперплазии трансформируются в узловой медуллярный рак (микронодулярный тип) с инвазией через базальную мембрану фолликулов.
3. Местный рост и продукция пептидов: по мере увеличения опухолевый узел начинает активно продуцировать кальцитонин, раковый эмбриональный антиген (РЭА), а также ряд других биологически активных веществ (серотонин, простагландины, соматостатин, АКТГ, гистаминазу). Избыток пептидов в кровотоке нарушает водно-электролитный баланс в кишечнике, приводя к секреторной диарее.
4. Раннее метастазирование: опухоль характеризуется высокой инвазивной активностью. Клетки быстро проникают в лимфатические щели, вызывая метастазирование сначала в регионарные паратрахеальные (VI уровень) и боковые (II–V уровни) лимфатические узлы шеи. С током крови опухолевые клетки разносятся в отдаленные органы, наиболее часто формируя метастатические очаги в печени, легких, костях скелета и головном мозге.

Симптомы

Медуллярный рак щитовидной железы отличается длительным скрытым (латентным) течением. На начальных этапах развития заболевания пациенты не предъявляют никаких жалоб.

По мере прогрессирования опухоли и распространения процесса клинически выявляются:

• Уплотнение на шее: обнаружение безболезненного плотного узлового образования в проекции щитовидной железы (чаще всего выявляется случайно при пальпации или сонографии).
• Регионарная лимфаденопатия: безболезненное увеличение шейных лимфатических узлов (часто является самым первым клиническим проявлением болезни). Лимфоузлы становятся плотными, малоподвижными, со временем могут спаиваться в крупные конгломераты.
• Компрессионный синдром (сдавление окружающих структур шеи):
  • Осиплость, охриплость или изменение тембра голоса (дисфония) из-за сдавления или непосредственного прорастания опухолью возвратного гортанного нерва;
  • Затруднение глотания твердой, а затем и жидкой пищи (дисфагия) вследствие давления на пищевод;
  • Затруднение дыхания, чувство нехватки воздуха (диспноэ) и сухой надсадный кашель при компрессии или инвазии в трахею.
• Паранеопластический (гуморальный) синдром: обусловлен массивным выбросом кальцитонина и вазоактивных пептидов в системный кровоток. Проявляется изнуряющей секреторной диареей (отмечается у 10–30% пациентов с запущенными формами), болями в животе, приливами жара к лицу и верхней половине туловища.
• Специфические симптомы синдрома МЭН 2 (при наследственных формах):
  • Признаки феохромоцитомы: стойкая или приступообразная артериальная гипертензия с критическими подъемами давления, сопровождающаяся паническими атаками, тахикардией, головными болями, проливным потом;
  • Симптомы гиперпаратиреоза: мышечная слабость, боли в костях, тошнота, рвота, полиурия (повышенное мочеиспускание) и склонность к камнеобразованию в почках.

Классификация

МРЩЖ классифицируется по этиологическому происхождению, гистологическому строению и клиническим стадиям.

1. Этиологическая классификация:
   • Спорадический медуллярный рак (одиночный очаг, отсутствие RET-мутаций в крови);
   • Наследственный (семейный) медуллярный рак в рамках МЭН 2А, МЭН 2В или изолированной формы (FMTC).
2. Международная гистологическая классификация ВОЗ (2022 г.):
   • Медуллярный рак щитовидной железы;
   • Смешанный медуллярно-фолликулярный рак;
   • Смешанный медуллярно-папиллярный рак.
3. Стадирование по системе TNM (AJCC, 8-е издание, 2017 г.):
   • Категория Т (Первичная опухоль):
     • T1 — опухоль размером менее 2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ (T1a — менее 1 см, T1b — от 1 до 2 см);
     • T2 — опухоль более 2 см, но не более 4 см, ограниченная тканью ЩЖ;
     • T3 — опухоль более 4 см в наибольшем измерении, ограниченная ЩЖ, или опухоль любого размера с минимальным экстратиреоидным распространением;
     • T4a — опухоль любого размера, прорастающая за пределы капсулы ЩЖ в гортань, трахею, пищевод или возвратный гортанный нерв;
     • T4b — опухоль любого размера, прорастающая в предпозвоночную фасцию, сонную артерию или сосуды средостения.
   • Категория N (Регионарные лимфатические узлы):
     • N0 — нет признаков метастатического поражения лимфоузлов;
     • N1a — метастазы в лимфатические узлы VI уровня шеи (претрахеальные, паратрахеальные, преларингеальные);
     • N1b — односторонние, двусторонние или контралатеральные метастазы в боковые уровни шеи (II, III, IV, V уровни) или лимфатические узлы верхнего средостения.
   • Категория М (Отдаленные метастазы):
     • M0 — отдаленные метастазы не определяются;
     • M1 — выявлены отдаленные метастазы в легких, костях, печени или других органах.

Группировка по клиническим стадиям:

• Стадия I: T1 N0 M0;
• Стадия II: T2 N0 M0 или T3 N0 M0;
• Стадия III: T1–T3 N1a M0;
• Стадия IVA: T4a N0–N1 M0, либо T1–T3 N1b M0;
• Стадия IVB: T4b N любая M0;
• Стадия IVC: T любая N любая M1.

Диагностика

Своевременная диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы требует комплексного лабораторного, инструментального и генетического обследования.

1. Лабораторные исследования:
   • Определение базального уровня кальцитонина в крови: Ключевой, наиболее специфический маркер С-клеточных новообразований. Определение уровня кальцитонина рекомендовано проводить всем пациентам с узловым зобом на этапе первичного обследования. Повышение концентрации гормона более 100 пг/мл со 95% вероятностью указывает на наличие медуллярного рака. При пограничных значениях («серая зона») проводятся кальцитонин-стимулирующие тесты с внутривенным введением глюконата кальция.
   • Определение кальцитонина в смыве из пункционной иглы: Выполняется при проведении ТАБ. Демонстрирует высочайшую диагностическую точность в случаях сомнительного цитологического заключения.
   • Исследование ракового эмбрионального антигена (РЭА): Вспомогательный онкомаркер, используемый совместно с кальцитонином для первичной оценки агрессивности опухоли и последующего мониторинга рецидивов.
   • Оценка тиреоидного статуса: Определение уровней ТТГ и свободного Т4 (при медуллярной карциноме они чаще всего находятся в пределах нормы).
   • Исключение феохромоцитомы: Определение свободных метанефринов в плазме крови или фракционированных метанефринов в суточной моче. Хирургическое лечение МРЩЖ на фоне невыявленной феохромоцитомы сопряжено с риском смертельного гипертонического криза на операционном столе.
2. Инструментальные исследования:
   • Ультразвуковое исследование (УЗИ) шеи: Оценивает точные размеры опухоли и структуру паренхимы ЩЖ. Важно отметить, что стандартные сонографические признаки злокачественности по системе TIRADS при медуллярном раке выражены слабее, чем при папиллярном раке. Около 20–25% медуллярных карцином на УЗИ симулируют типичные доброкачественные узлы (ровные контуры, жидкостные зоны). Поэтому основная роль УЗИ — точная оценка состояния шейных лимфатических узлов всех уровней для планирования объема операции.
   • Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ: Главный метод морфологической верификации. При получении цитологического заключения Bethesda V–VI категорий пациенту планируют хирургическое лечение. При подозрении на метастазы в лимфоузлах шеи выполняется прицельная ТАБ измененного лимфоузла со смывом на кальцитонин.
   • КТ шеи, органов грудной клетки и трехфазное КТ печени (или МРТ печени) с внутривенным контрастированием: Показано всем пациентам с подтвержденными регионарными метастазами (N1) или при уровне кальцитонина в сыворотке крови более 400 пг/мл для исключения отдаленного метастазирования.
   • Остеосцинтиграфия (сцинтиграфия костей скелета): Назначается при подозрении на метастатическое поражение костей.
   • ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой [18F] или 18F-DOPA / 68Ga-DOTATATE: Не рекомендуется для первичного скрининга, но является незаменимым методом топического поиска метастазов при послеоперационном рецидиве и росте маркеров.
3. Молекулярно-генетическое исследование:
   • Определение мутаций в гене RET: Рекомендовано проводить всем без исключения пациентам с верифицированным МРЩЖ с целью дифференциальной диагностики спорадической и наследственной форм. При выявлении герминальной мутации молекулярно-генетический скрининг в обязательном порядке проводится всем кровным родственникам первой линии (детям, сибсам, родителям).

Лечение

Лечение медуллярного рака щитовидной железы базируется на радикальной хирургии, таргетной медикаментозной терапии и пожизненной метаболической поддержке.

1. Хирургическое лечение (основной метод)

   Хирургическое вмешательство должно выполняться исключительно в специализированных центрах эндокринной хирургии.

   • Стандартный объем при местно-ограниченном процессе: Тотальная тиреоидэктомия с двусторонней центральной лимфодиссекцией (удалением клетчатки VI уровня шеи). Данный объем операции является минимально допустимым при медуллярном раке любого размера первичной опухоли. Органосохраняющие операции на ЩЖ при подтвержденном медуллярном раке недопустимы из-за высокого риска рецидива.
   • Объем при подтвержденных метастазах в боковые лимфоузлы шеи (II–V уровни): Выполняется тиреоидэктомия, центральная лимфодиссекция (VI уровень) и модифицированная двусторонняя или односторонняя боковая шейная лимфодиссекция (лимфаденэктомия II, III, IV, V уровней) с сохранением яремной вены, грудино-ключично-сосцевидной мышцы и добавочного нерва.
   • Тактика при случайно выявленном МРЩЖ после гемитиреоидэктомии: Повторная операция по завершению тиреоидэктомии и проведению лимфодиссекции VI уровня показана при мультицентрическом росте, RET-мутации, семейном анамнезе МЭН 2, положительном крае резекции или повышении послеоперационного кальцитонина.
   • Тактика при сопутствующей феохромоцитоме: Первым этапом в обязательном порядке выполняется адреналэктомия (удаление надпочечника), и только после стабилизации гемодинамики вторым этапом проводится операция на щитовидной железе.
2. Заместительная гормональная терапия

   После удаления щитовидной железы пациентам пожизненно назначается левотироксин натрия в заместительном (не супрессивном) режиме. Целью терапии является поддержание нормального уровня ТТГ в пределах стандартных референсных значений (оптимально — 0,5–2,5 мЕд/л). Супрессивное подавление ТТГ (как при папиллярном раке) при МРЩЖ не требуется, так как С-клетки не имеют рецепторов к ТТГ. Стартовая доза рассчитывается исходя из веса пациента — около 1,6–1,7 мкг/кг в сутки.

3. Лекарственная системная (таргетная) терапия

   Назначается при нерезектабельном местнораспространенном процессе, прогрессирующем метастатическом поражении по критериям RECIST или выраженном симптоматическом гуморальном синдроме.

   • Препараты первой линии: Мультикиназные ингибиторы тирозинкиназы — Вандетаниб (в дозе 300 мг/сут перорально) или Кабозантиниб. Данные средства эффективно блокируют рецепторы RET, VEGFR и EGFR, замедляя рост опухоли.
   • Специфические высокоселективные ингибиторы RET: При доказанных RET-мутациях у пациентов с прогрессирующим раком высокоэффективным является применение препарата Селперкатиниб.
   • Иммунотерапия: При высокой мутационной нагрузке опухоли (TMB > 10 мутаций/Mb) и резистентности к таргетным препаратам рекомендовано применение моноклонального антитела к PD-1 — Пембролизумаба.
4. Лучевая терапия

   Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) малоэффективна из-за крайне низкой радиочувствительности медуллярного рака. Она не может использоваться рутинно и применяется исключительно с паллиативной целью при неоперабельных костных или церебральных метастазах для купирования болевого и компрессионного синдромов. Лечение радиоактивным йодом (РЙТ) при МРЩЖ абсолютно неэффективно, так как С-клетки физиологически не способны накапливать йод.

Возможные осложнения

Заболевание и его агрессивное хирургическое лечение могут приводить к развитию серьезных осложнений:

• Прогрессирование метастатического процесса: развитие метастатической дисфункции печени, дыхательной недостаточности из-за поражения легких, патологических переломов костей скелета;
• Парез возвратного гортанного нерва: двустороннее или одностороннее повреждение нерва во время расширенной лимфодиссекции или вследствие прорастания опухоли ведет к осиплости голоса, потере звучности речи или нарушению дыхательной функции, требующему наложения трахеостомы;
• Послеоперационный гипопаратиреоз и гипокальциемия: удаление или ишемия околощитовидных желез во время тотальной тиреоидэктомии приводит к критическому снижению уровня кальция в крови, что проявляется судорожным синдромом. Для профилактики пациентам назначают препараты кальция и активные формы витамина D;
• Тяжелые сердечно-сосудистые расстройства: гипертонические кризы, инфаркты или инсульты при операциях на ЩЖ на фоне невыявленной феохромоцитомы.

Прогноз

Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы серьезный и в значительной степени уступает прогнозу при папиллярном или фолликулярном раке, однако он существенно благоприятнее, чем при анапластическом раке.

• Общие показатели выживаемости: средняя пятилетняя выживаемость пациентов после радикального лечения составляет 70–90%, десятилетняя — 60–75%. До 20 лет с момента операции доживают около 33–44% больных.
• Зависимость от стадии на момент выявления:
  • При локализованных формах (I–II стадии без метастазов) десятилетняя выживаемость достигает 90%;
  • При вовлечении регионарных шейных лимфатических узлов (III–IVA стадии) пятилетняя выживаемость составляет 92%, а десятилетняя падает до 75%;
  • При наличии отдаленных метастазов (IVC стадия) пятилетняя выживаемость составляет всего 25–43%, а десятилетняя снижается до 10%.
• Самым неблагоприятным прогнозом отличается течение медуллярного рака в рамках наследственного синдрома МЭН 2В, а наиболее доброкачественным течением обладают семейная изолированная форма (FMTC) и МЭН 2А.

Профилактика

• Специфическая профилактика (молекулярно-генетическое предотвращение): Единственным доказанным методом специфической первичной профилактики развития МРЩЖ и предотвращения метастазирования у лиц с наследственной предрасположенностью является проведение профилактической (превентивной) тиреоидэктомии. Операция выполняется абсолютно здоровым носителям патогенной мутации гена RET еще до появления каких-либо ультразвуковых изменений или роста кальцитонина. Сроки проведения операции строго зависят от степени риска кодонов мутации по классификации АТА:
  1. Группа высочайшего риска (мутация кодона 918): профилактическая операция должна быть выполнена в течение первого года жизни ребенка;
  2. Группа высокого риска (мутации кодонов 634, 883): превентивное удаление железы показано в возрасте до 5 лет или ранее при зафиксированном подъеме базального кальцитонина;
  3. Группа умеренного риска (остальные мутации): рекомендовано ежегодное скрининговое обследование с 5-летнего возраста, а операция планируется при росте уровня кальцитонина.
• Вторичная профилактика рецидивов:
  • Пожизненный лабораторный мониторинг: регулярная сдача крови на кальцитонин и РЭА (первый раз через 2–3 месяца после операции, затем каждые 6–12 месяцев). Достижение уровня кальцитонина менее 10 пг/мл свидетельствует о полной биохимической ремиссии.
  • Своевременный скрининг при уровне маркеров более 150 пг/мл (проведение УЗИ шеи, КТ грудной клетки, КТ/МРТ печени и ПЭТ-КТ с DOPA для локализации рецидива на ранней стадии).

Источники литературы

1. Клинические рекомендации «Медуллярный рак щитовидной железы» (МКБ 10: С73, ID: 332). — М. : Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», Российская ассоциация эндокринологов, 2024. — 50 с. — URL: https://diseases.medelement.com/disease/медуллярный-рак-щитовидной-железы-кр-рф-2024/18227
2. Wells, S. A. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of Medullary Thyroid Carcinoma / S. A. Jr. Wells, S. L. Asa, H. Dralle [et al.] // Thyroid. — 2015. — Vol. 25, No. 6. — P. 567–610. — doi: 10.1089/thy.2014.0335. — URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/medullyarnyy_rak_shchitovidnoy_zhelezy.pdf
3. Скворцов, В. В. Медуллярный рак щитовидной железы. Особенности диагностики и лечения / В. В. Скворцов, М. Ю. Власов // Поволжский онкологический вестник. — 2018. — Т. 54, № 2. — С. 24–28. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/medullyarnyy-rak-schitovidnoy-zhelezy-osobennosti-diagnostiki-i-lecheniya