Причины или этиологияПатогенезКлассификацияСимптомыДиагностикаЛечениеВозможные осложненияПрогноз и профилактика
Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) — это группа редких наследственных опухолевых синдромов, характеризующихся формированием доброкачественных или злокачественных новообразований, а также гиперпластических процессов одновременно в нескольких железах внутренней секреции у одного пациента. Ранее данная патология описывалась в литературе под термином «множественный эндокринный аденоматоз».
Заболевания этой группы характеризуются аутосомно-доминантным типом наследования с высокой степенью пенетрантности и вариабельной экспрессивностью клинических проявлений. Клетки пораженных органов часто бесконтрольно секретируют гормоны в системный кровоток, что приводит к развитию тяжелых метаболических нарушений еще до того, как сами опухоли могут быть визуализированы инструментальными методами.
Причины или этиология
Развитие синдромов МЭН обусловлено специфическими герминальными (врожденными) мутациями в генах, регулирующих клеточный цикл, стабильность генома и процессы деления клеток:
- МЭН-1 типа (синдром Вермера): Развивается в результате инактивирующих мутаций гена-супрессора опухолевого роста MEN1, локализованного на длинном плече 11-й хромосомы (участок 11q13). Данный ген кодирует ядерный белок менин, контролирующий транскрипцию и деление клеток. Примерно у 90% пациентов мутация наследуется от одного из родителей, а в 10% случаев регистрируются новые мутации de novo. Частота встречаемости составляет около 1 случая на 30 000 населения.
- МЭН-2 типа (синдромы Сиппла и Горлина): Причиной выступают патогенные активирующие миссенс-мутации в протоонкогене RET, расположенном на 10-й хромосоме (10q11.2). Этот ген кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназы, играющий ключевую роль в дифференцировке клеток нейроэктодермального происхождения (APUD-системы). Передача мутации потомству происходит с вероятностью 50%. При синдроме МЭН-2В до половины случаев вызваны спонтанными мутациями de novo. Частота встречаемости синдрома МЭН-2 также составляет около 1:30 000.
- МЭН-4 типа: Клинически идентичен первому типу, однако ассоциирован с мутацией гена CDKN1B (хромосома 12p13), кодирующего белок p27 — ингибитор циклин-зависимой киназы, регулирующий клеточную пролиферацию. Встречается менее чем у 3% пациентов с фенотипом МЭН-1 при отсутствии мутации в гене MEN1.
Патогенез
Механизмы опухолевой трансформации различаются в зависимости от генетического типа синдрома:
- Патогенез МЭН-1 (Модель «двух ударов» Кнудсона): Пациент наследует одну поврежденную копию гена MEN1 (первый «удар») во всех клетках организма. Для запуска опухолевого процесса в клетках-мишенях должна произойти соматическая мутация — утрата второго, здорового аллеля (потеря гетерозиготности, LOH) в локусе 11q13 (второй «удар»). Полное отсутствие функционального белка менина нарушает регуляцию клеточного цикла, что ведет к избыточному делению клеток, гиперплазии и последующему перерождению ткани в аденому или рак.
- Патогенез МЭН-2: В отличие от МЭН-1, мутации гена RET носят доминантный активирующий характер. Поломка приводит к постоянной, независимой от внешних стимулов активации рецептора тирозинкиназы. Это запускает непрерывный внутриклеточный каскад сигналов деления в клетках нейроэктодермальной природы: парафолликулярных С-клетках щитовидной железы (вызывая медуллярный рак), хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников (вызывая феохромоцитому) и клетках нервных сплетений ЖКТ.
Классификация
Выделяют следующие основные клинические формы и варианты течения синдромов множественных эндокринных неоплазий:
- Синдром МЭН-1 (синдром Вермера): Характеризуется классической триадой поражения желез (правило «трех P»): околощитовидные железы (Parathyroids), островки поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (Pancreas/Duodenum) и передняя доля гипофиза (Pituitary).
- Синдром МЭН-2 (делится на три подтипа):
- МЭН-2А подтип (синдром Сиппла): Сочетает медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ, развивается у 90–100% носителей), одно- или двустороннюю феохромоцитому (55–75% случаев) и первичный гиперпаратиреоз (15–30% пациентов). Редкими проявлениями служат кожный лихеноидный амилоидоз и болезнь Гиршпрунга.
- МЭН-2В подтип (синдром Горлина): Наиболее агрессивный вариант. Включает ранний мультицентрический МРЩЖ, феохромоцитому (начиная с 12 лет), множественные ганглионевриномы слизистых оболочек губ, языка, рта и ЖКТ (приводящие к мегаколону) и характерную марфаноподобную внешность. Гиперпаратиреоз при данном типе практически не встречается.
- Семейный изолированный медуллярный рак: Является мягким фенотипическим вариантом МЭН-2А с низкой пенетрантностью других проявлений; у членов семьи в нескольких поколениях развивается только МРЩЖ без вовлечения надпочечников и околощитовидных желез.
- Синдром МЭН-4: Имеет клинические проявления, аналогичные МЭН-1, но генетически обусловлен мутацией гена CDKN1B.
Стадии развития синдромов МЭН:
- Стадия 1 (Бессимптомное носительство): Клинических проявлений нет, мутация выявляется при генетическом скрининге.
- Стадия 2 (Гиперсекреция гормонов): Появление первых симптомов, связанных с избытком гормонов.
- Стадия 3 (Формирование опухоли): Визуализация образований инструментальными методами.
- Стадия 4 (Осложнения и метастазирование): Развитие полиорганной недостаточности или метастазов злокачественных.
Симптомы
Клиническая картина складывается из проявлений со стороны пораженных органов:
Симптомы при синдроме МЭН-1
- Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) (выявляется у 95% пациентов): Проявляется общей слабостью, утомляемостью, упорными запорами, тошнотой, потерей веса. Нарушение кальциевого обмена ведет к выраженной жажде (полидипсии), избыточному мочевыделению (полиурии), раннему развитию остеопороза, болям в костях и повторным почечным коликам из-за мочекаменной болезни.
- Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и ЖКТ (30–80% случаев):
- Гастринома: Вызывает синдром Золлингера-Эллисона — множественные, устойчивые к стандартному лечению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, сопровождающиеся изнуряющей изжогой, болями в эпигастрии и тяжелой диареей.
- Инсулинома: Проявляется приступами гипогликемии (резкая слабость, холодный пот, чувство голода, дрожь в теле, обмороки, купируемые приемом углеводов).
- Аденомы гипофиза (до 90% случаев): Чаще всего выявляется пролактинома, вызывающая у женщин нарушения менструального цикла и выделения из молочных желез (галакторею). Крупные аденомы вызывают головные боли и сужение полей зрения из-за сдавливания зрительного перекреста.
- Кожные проявления: Появление множественных безболезненных подкожных липом, ангиофибром на лице и шероховатых бляшек (коллагеном/невусов).
Симптомы при синдроме МЭН-2
- Медуллярный рак щитовидной железы (облигатный признак): Проявляется плотным узловым образованием на передней поверхности шеи, увеличением шейных лимфоузлов, осиплостью голоса, дискомфортом при глотании. Высокий уровень кальцитонина часто вызывает необъяснимую спастическую боль в животе и длительную диарею.
- Феохромоцитома (50–75% при МЭН-2А и 2В): Проявляется симпатоадреналовыми кризами — внезапными приступами резкого подъема АД до критических значений, сопровождающимися паникой, страхом смерти, проливным потом, бледностью кожи, сильным сердцебиением и разрывающей головной болью.
- Специфический фенотип МЭН-2В: Утолщенные губы, множественные мелкие узелки (ганглионевромы) на слизистой оболочке губ, языка и век. Характерен марфаноподобный облик: высокий рост, очень длинные конечности и пальцы («паучьи пальцы» — арахнодактилия), гипермобильность суставов, деформация грудной клетки и стоп. С раннего детства пациентов беспокоят тяжелые запоры, вздутие живота из-за диффузного поражения нервных сплетений кишечника.
Диагностика
Диагностика МЭН является комплексной и включает лабораторный, инструментальный и обязательный генетический этапы:
- Молекулярно-генетическое тестирование: Является золотым стандартом. Позволяет выявить мутацию в гене MEN1 при подозрении на МЭН-1 или в протоонкогене RET при подозрении на МЭН-2. Тестирование проводится всем пациентам с характерными сочетаниями опухолей, всем лицам с верифицированным МРЩЖ, а также их родственникам первой линии.
- Лабораторная диагностика синдромов:
- Оценка ПГПТ: Определение уровней интактного паратгормона (ПТГ), ионизированного кальция и фосфора в крови.
- Оценка МРЩЖ: Определение уровней базального и стимулированного (глюконатом кальция) кальцитонина в плазме крови. Проведение ТАБ узлов щитовидной железы с обязательным определением уровня кальцитонина в смыве из пункционной иглы.
- Оценка феохромоцитомы: Определение концентрации свободных метанефринов и норметанефринов в плазме крови или фракционированных метанефринов в суточной моче.
- Оценка НЭО ЖКТ (при МЭН-1): Определение уровня гастрина, инсулина, глюкозы натощак и хромогранина А.
- Инструментальные методы исследования:
- УЗИ щитовидной железы, лимфатических узлов шеи, околощитовидных желез и органов брюшной полости;
- МРТ головного мозга (гипоталамо-гипофизарной области) для поиска аденом гипофиза;
- КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением (для оценки поджелудочной железы, ЖКТ и надпочечников);
- Эндоскопическое УЗИ для поиска мелких подслизистых гастрином и инсулином двенадцатиперстной кишки;
- Денситометрия костей для подтверждения остеопороза.
Лечение
Лечение направлено на радикальное хирургическое удаление опухолевых очагов, подавление гормональной гиперсекреции и последующую заместительную терапию.
Особенности лечения при синдроме МЭН-1:
- Лечение ПГПТ: Проводится субтотальная паратиреоидэктомия (удаление 3–3,5 желез) или тотальная паратиреоидэктомия с одномоментной аутотрансплантацией кусочка наименее измененной железы в мышцу предплечья. При рецидиве ПГПТ из трансплантата (риск достигает 50% за 10 лет) проводится его частичная резекция.
- Лечение НЭО поджелудочной железы: Тотальная панкреатэктомия является методом выбора при множественных нефункционирующих или агрессивных опухолях, так как предотвращает рецидив и метастазирование. Однако операция неизбежно приводит к полной потере эндогенного инсулина и развитию тяжелого, трудноконтролируемого сахарного диабета.
- Лечение аденом гипофиза: Пролактиномы лечат медикаментозно агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин), при неэффективности или крупных размерах других аденом показана нейрохирургическая транссфеноидальная резекция.
Особенности лечения при синдроме МЭН-2:
- ⚠️ Критически важное правило: Если у пациента одновременно выявлены медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома, лечение строго начинают с адреналэктомии (удаления опухоли надпочечника). Проведение операции на шее или введение наркоза при недиагностированной или неудаленной феохромоцитоме ассоциировано с фатальным катехоламиновым кризом на операционном столе.
- Лечение медулярного рака щитовидной железы: Выполняется тотальная тиреоидэктомия с обязательным удалением клетчатки шеи VI уровня (центральная лимфодиссекция). Медуллярный рак абсолютно нечувствителен к лучевой терапии, химиотерапии и радиоактивному йоду. При метастатических формах применяется таргетная терапия мультикиназными ингибиторами (вандетаниб, кабозантиниб).
- Лечение ПГПТ: Проводится удаление только макроскопически увеличенных околощитовидных желез после биохимического подтверждения гиперпаратиреоза. Профилактическое удаление всех паращитовидных желез при МЭН-2А не рекомендуется.
Возможные осложнения
- При МЭН-1: Тяжелый послеоперационный гипопаратиреоз, требующий постоянного приема кальция и витамина D; тяжелое течение сахарного диабета со склонностью к кетоацидозу и гипогликемиям после удаления поджелудочной железы; перфорации и кровотечения из пептических язв при гастриномах; слепота при гигантских аденомах гипофиза.
- При МЭН-2: Генерализация и раннее отдаленное метастазирование МРЩЖ (в печень, легкие, кости); инсульты, инфаркт миокарда и отек легких во время кризов феохромоцитомы; тяжелые скелетные деформации при типе 2В.
Прогноз и профилактика
Прогноз:
- МЭН-1: Ожидаемая продолжительность жизни снижена в среднем на 15 лет по сравнению с общей популяцией. Основной причиной смерти являются метастазы и злокачественное течение НЭО поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки.
- МЭН-2: Прогноз полностью определяется своевременностью диагностики МРЩЖ. 5-летняя выживаемость при выявлении рака на ранних стадиях приближается к 100%, но падает при наличии отдаленных метастазов.
Профилактика:
- Профилактическая (превентивная) тиреоидэктомия: Является главным методом спасения жизни носителей мутации RET. Пациентам группы высочайшего риска (при МЭН-2В) операцию проводят на первом году жизни; при умеренном риске (МЭН-2А) — в возрасте до 5 лет или сразу после выявления мутации.
- Планирование беременности: При планировании деторождения парам с синдромами МЭН рекомендуется проведение процедуры ЭКО с преимплантационной генетической диагностикой (ПГД) для отбора и переноса эмбрионов, не унаследовавших дефектный ген. При естественной беременности показана ранняя пренатальная диагностика.
- Пожизненный скрининг: Носители мутаций должны ежегодно проходить комплексное обследование (контроль кальцитонина, метанефринов, паратгормона, ионизированного кальция, проведение УЗИ и МРТ) для доклинического выявления опухолей.
Используемые источники литературы
- Эбаноидзе, Л. Г. Ведение пациентов с синдромом МЭН-1 в клинической практике: преодоление сложностей посредством междисциплинарного сотрудничества / Л. Г. Эбаноидзе, Я. А. Эль-Тарави, З. А. Габараева, Е. А. Пигарова, Д. Г. Бельцевич [и др.] // Ожирение и метаболизм. — 2025. — Т. 22, № 4. — С. 374–382. — doi: 10.14341/omet13268. — URL: https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/13268
- Клинические рекомендации по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы / Российская ассоциация эндокринологов, Ассоциация эндокринных хирургов России. — М. : Минздрав РФ, 2024. — URL: https://diseases.medelement.com/disease/медуллярный-рак-щитовидной-железы-кр-рф-2024/18227
- Waguespack, S. G. Beyond the “3 Ps”: A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1 / S. G. Waguespack // Frontiers in Endocrinology. — 2022. — Vol. 13. — P. 1029041. — doi: 10.3389/fendo.2022.1029041. — URL: https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2018.00736/pdf
Записаться на приём
