Болезнь Иценко-Кушинга: что это такое, причины и симптомы

Содержание

Понятие термина (Определение)

Болезнь Иценко-Кушинга (БИК) — это тяжелое многосистемное нейроэндокринное заболевание гипоталамо-гипофизарного происхождения, обусловленное хронической гиперпродукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. Постоянная гиперстимуляция коры надпочечников избытком АКТГ приводит к диффузной гиперплазии их коры и избыточному синтезу кортизола, формируя клиническую картину эндогенного гиперкортицизма.

Болезнь Иценко-Кушинга является самой частой причиной (80–85%) органического эндогенного гиперкортицизма. Заболевание названо в честь советского невролога Николая Михайловича Иценко, впервые описавшего клинические случаи патологии в 1924 году, и американского нейрохирурга Харви Кушинга, связавшего этот симптомокомплекс с базофильной аденомой гипофиза в 1932 году. Патология относится к категории редких (орфанных) болезней: ежегодная заболеваемость составляет от 1,2 до 2,4 новых случаев на 1 миллион населения, а распространенность достигает 39,1 случаев на миллион. Женщины страдают болезнью Иценко-Кушинга в 5 раз чаще мужчин, преимущественно в наиболее активном репродуктивном и трудоспособном возрасте — от 25 до 40 лет.

Причины или этиология

Основной причиной развития заболевания является кортикотрофная аденома (кортикотропинома) передней доли гипофиза, которая в 90% случаев представлена микроаденомой (размером менее 10 мм), в 5–7% случаев — макроаденомой, а в остальных ситуациях выявляется диффузная гиперплазия кортикотрофов гипофиза. Опухоль носит моноклональный доброкачественный характер.

Точные причины запуска опухолевого процесса продолжают изучаться. К факторам, способствующим трансформации здоровых клеток гипофиза в опухолевые и манифестации болезни, относятся:

Закрытые и открытые травмы головного мозга;
Тяжелые нейроинфекции (энцефалиты, менингиты);
Выраженные нейроэндокринные стрессы и гормональные колебания (например, ассоциированные с беременностью и родами).

Патогенез

Развитие патологии носит сложный каскадный характер. Выделяют две основные теории патогенеза:

Гипофизарная теория: в основе лежит генетическая мутация одной клетки-кортикотрофа с формированием рецепторных и пострецепторных дефектов, вызывающих ее бесконтрольное деление и избыточную автономную секрецию АКТГ. На рост опухоли локально влияют специфические факторы (эпидермальный фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор, грелин и цитокины).
Гипоталамическая теория: предполагает изначальное повреждение центров гипоталамуса с избыточной секрецией кортиколиберина (КРГ), который постоянно стимулирует гипофиз, приводя к гиперплазии клеток и формированию вторичной аденомы.

В обоих случаях теряется нормальный циркадный (суточный) ритм секреции АКТГ и кортизола (исчезает физиологическое ночное снижение уровня гормонов). Опухолевые клетки гипофиза перестают адекватно реагировать на тормозящие сигналы высокой концентрации кортизола крови по принципу отрицательной обратной связи.

Избыток циркулирующего АКТГ вызывает компенсаторную гиперплазию коры надпочечников. Это влечет за собой стойкую, неконтролируемую гиперкортизолемию — избыточную выработку кортизола. Кортизол нарушает все виды обмена веществ:

Углеводный обмен: стимулирует глюконеогенез в печени и снижает чувствительность клеток к инсулину, провоцируя развитие стероидного диабета.
Белковый обмен: запускает выраженный катаболизм (распад белков) в мышцах, коже и костях, вызывая атрофию скелетной мускулатуры, истончение кожи и тяжелый остеопороз.
Жировой обмен: неравномерно перераспределяет жировые отложения (липолиз в конечностях и избыточный липогенез на лице, шее и туловище).

Симптомы

Клинические проявления болезни Иценко-Кушинга крайне разнообразны и отражают токсическое воздействие избытка кортизола на все органы и системы:

Диспластическое ожирение (абдоминальный тип): избыточный жир откладывается на лице (оно становится круглым, гиперемированным и блестящим — «лунообразное лицо» выявляется в 90% случаев), шее, плечевом поясе, животе и груди, при этом конечности за счет атрофии мышц выглядят истонченными. Характерно появление плотного жирового валика в районе VII шейного позвонка — «горба бизона».
Поражение кожи: кожа становится истонченной (пергаментной), сухой, склонной к шелушению и возникновению язв. На животе, ягодицах, внутренней стороне бедер и плеч проступают широкие багрово-фиолетовые стрии (растяжки). За счет ломкости капилляров легко появляются подкожные кровоизлияния (экхимозы) без видимых травм.
Мышечная слабость (проксимальная миопатия): мышечные волокна разрушаются, вызывая слабость плечевого и тазового пояса — больному тяжело вставать со стула, подниматься по лестнице и поднимать руки.
Остеопороз (65%): проявляется болями в позвоночнике (50%), изменением осанки (кифоз у 25% пациентов) и высоким риском компрессионных переломов позвонков и ребер.
Сердечно-сосудистые расстройства: стойкая артериальная гипертензия (80% случаев), обусловленная сужением сосудов и задержкой натрия в организме.
Эндокринные и половые расстройства: избыток надпочечниковых андрогенов вызывает у женщин гирсутизм (70%) — рост волос на лице и теле по мужскому типу, акне, а также олиго- или аменорею и бесплодие. У мужчин снижается либидо, развивается эректильная дисфункция и гинекомастия.
Нарушения психики (45%): хронический избыток кортизола ведет к развитию депрессии, эмоциональной лабильности, когнитивной дисфункции, бессоннице, а в тяжелых случаях — к стероидным психозам, сопровождающимся бредом и галлюцинациями.
Иммунодефицит: кортизол подавляет иммунную систему, способствуя развитию рецидивирующих бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (часто диагностируются пиелонефриты, циститы и кандидоз).

Классификация и стадии развития

В отечественной практике болезнь Иценко-Кушинга классифицируется:

По степени тяжести:
- Легкая форма: симптомы заболевания выражены умеренно, осложнения отсутствуют.
- Средняя форма: яркие клинические проявления (ожирение, стрии, гипертензия), но значимые деструктивные осложнения со стороны органов еще не сформированы.
- Тяжелая форма: характеризуется развитием тяжелых осложнений — сердечной и почечной недостаточности, патологических переломов позвоночника, тяжелого стероидного диабета, выраженных психозов, мышечной кахексии.
По характеру течения:
- Торпидное течение: заболевание развивается медленно и постепенно на протяжении 3–10 лет.
- Прогрессирующее течение: симптомы и тяжелые осложнения стремительно нарастают всего за 6–12 месяцев от дебюта болезни.
- Циклическое течение: волнообразный характер болезни, при котором периоды избыточной секреции гормонов спонтанно сменяются фазами нормального метаболизма.

Диагностика

Диагностический алгоритм БИК строго разделен на три последовательных этапа:

Этап 1: Доказательство наличия эндогенного гиперкортицизма (скрининг)

Перед обследованием обязательно исключают прием пациентом глюкокортикоидных препаратов в любой форме (таблетки, мази, ингаляторы). По российским и международным рекомендациям, для подтверждения гиперкортицизма требуется выполнение не менее двух тестов первой линии из списка:

Определение свободного кортизола в вечерней слюне (в 23:00): наиболее информативный тест; точка разделения для метода ЭХЛА составляет 9,4 нмоль/л.
Малая дексаметазоновая проба (ночной супрессивный тест с 1 мг дексаметазона): пациент принимает 1 мг препарата в 23:00, утром в 8:00 оценивается кортизол сыворотки. Снижение его уровня менее 50 нмоль/л исключает заболевание.
Определение свободного кортизола в суточной моче (UFC): отражает общесуточную фильтрацию гормона почками.

Этап 2: Определение характера гиперкортицизма (АКТГ-зависимый или независимый)

Пациенту исследуют уровень АКТГ в крови в утренние часы.

Если АКТГ снижен менее 10 пг/мл, диагностируется АКТГ-независимый синдром (опухоль надпочечников) и назначается МСКТ надпочечников.
Если АКТГ в норме или повышен (более 10 пг/мл, часто колеблется в интервале 80–150 пг/мл), подтверждается АКТГ-зависимый гиперкортицизм.

Этап 3: Топическая диагностика (дифференциация БИК и АКТГ-эктопии)

МРТ головного мозга с контрастным усилением (на аппаратах мощностью 1,0–3,0 Тесла) — выявление аденомы размером 6 мм и более в сочетании с клиникой подтверждает БИК.
Большая дексаметазоновая проба (БПД) с 8 мг дексаметазона: снижение уровня утреннего кортизола на 60% и более от исходного подтверждает гипофизарный источник АКТГ (БИК), так как опухоль гипофиза сохраняет чувствительность к высоким дозам глюкокортикоидов.
Селективный забор крови из нижних каменистых синусов (НКС) со стимуляцией: золотой стандарт дифференциальной диагностики при сомнительном МРТ. Катетеризируют вены, дренирующие гипофиз, измеряя градиент АКТГ центр/периферия (градиент более 2) до стимуляции десмопрессином/кортиколиберином и более 3 после стимуляции однозначно доказывает БИК).

Лечение

Лечение болезни Иценко-Кушинга направлено на подавление патологической выработки гормонов и устранение первопричины — опухоли.

Золотой стандарт — хирургическое лечение
Методом первого выбора для всех пациентов является эндоскопическая трансназальная аденомэктомия (селективное удаление аденомы через носовой доступ). Операция выполняется только в высокоспециализированных центрах опытными нейрохирургами. Эффективность составляет 65–98%. Развитие транзиторной надпочечниковой недостаточности в первые дни после операции (уровень утреннего кортизола крови менее 50 нмоль/л) служит достоверным критерием полной ремиссии БИК.
Консервативное (медикаментозное) лечение Назначается при неэффективности или невозможности проведения операции:
- Пасиреотид (зарегистрирован в РФ) — единственный патогенетический препарат центрального действия, мультилигандный аналог соматостатина. Он связывается с рецепторами соматостатина 5-го подтипа в аденоме гипофиза, уменьшая выработку АКТГ и сокращая размеры опухоли. Стартовая доза — 600 мкг подкожно дважды в день. Требует строгого контроля уровня глюкозы крови из-за частого побочного эффекта в виде гипергликемии.
- Ингибиторы стероидогенеза (блокаторы синтеза кортизола в надпочечниках): наиболее предпочтительным является Кетоконазол в дозе 400–1200 мг в сутки (применяется вне инструкции/off-label под обязательным еженедельным контролем печеночных ферментов из-за гепатотоксичности). Также могут применяться Метирапон и Митотан.
- Агонисты дофаминовых рецепторов:Каберголин (off-label) подавляет секрецию АКТГ у части пациентов при неэффективности аденомэктомии.
Лучевые методы лечения
Стереотаксическая радиохирургия (Гамма-нож) или протонная лучевая терапия рекомендуются в качестве второй линии терапии при невозможности радикального удаления опухоли. Эффект наступает постепенно (от 6 месяцев до 3 лет), однако у 13–56% пациентов в отдаленном периоде формируется гипопитуитаризм (выпадение функций гипофиза), требующий заместительной терапии.
Двусторонняя адреналэктомия (удаление обоих надпочечников)
Проводится лапароскопическим методом в безвыходных ситуациях для немедленного спасения жизни больного при тяжелейшем, угрожающем течении гиперкортицизма, не поддающемся хирургическому и лекарственному лечению. Операция излечивает гиперкортицизм, но приводит к пожизненной надпочечниковой недостаточности, требующей постоянного приема гормонов. У 21% оперированных после этого развивается синдром Нельсона — прогрессирующий рост опухоли гипофиза из-за выпадения сдерживающего влияния кортизола.

Возможные осложнения

Некомпенсированное течение БИК угрожает жизни пациента и ведет к тяжелым последствиям:

Тяжелые сердечно-сосудистые катастрофы (основная причина смертности): острый инфаркт миокарда, инсульты, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), застойная сердечная недостаточность и отек легких;
Адреналовый криз (острая надпочечниковая недостаточность): развивается при резкой отмене лечения, после удаления надпочечников или удаления опухоли гипофиза. Проявляется критическим падением артериального давления, неукротимой рвотой, болями в животе, гипогликемией, гиперкалиемией и угрозой остановки сердца;
Стероидный сахарный диабет и тяжелая дислипидемия;
Множественные низкотравматичные переломы позвоночника на фоне системного остеопороза;
Гнойно-септические осложнения из-за выраженного иммунодефицита;
Синдром Нельсона после двусторонней адреналэктомии.

Прогноз

При отсутствии квалифицированной медицинской помощи прогноз крайне неблагоприятный: без лечения пятилетняя выживаемость пациентов составляет всего 50%, а смерть наступает от сердечно-сосудистых катастроф, ТЭЛА или генерализованного сепсиса.

При раннем выявлении заболевания и успешном лечении в высокоспециализированном центре прогноз кардинально меняется: ремиссии удается достичь в 80% случаев, при этом показатель смертности пациентов в ремиссии не превышает средний уровень смертности в популяции соответствующего возраста. У пациентов с умеренно повышенным уровнем кортизола после лечения смертность остается повышенной в 3,8–5 раз.

Профилактика

Первичная профилактика болезни Иценко-Кушинга на сегодняшний день не разработана. Вторичная профилактика направлена на своевременное выявление и предупреждение рецидивов болезни:

Максимально радикальное удаление опухоли опытным хирургом;
Пожизненное регулярное диспансерное наблюдение у эндокринолога;
Регулярный лабораторный мониторинг суточного кортизола и АКТГ, проведение МРТ-контроля гипофиза;
Профилактика и компенсация стероидного остеопороза с обязательным приемом витамина D и препаратов кальция после операции.

Источники литературы

Болезнь Иценко-Кушинга: клинические рекомендации (ID: КР84) / Общественная организация «Российская ассоциация эндокринологов», Ассоциация нейрохирургов России. — М., 2016 — 37 с. — URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/kr84_bolezn_icenko-kushinga.pdf
Cushing disease: Medical Encyclopedia // MedlinePlus: National Library of Medicine (USA). — 2025. — URL: https://medlineplus.gov/ency/article/000348.htm
Cushings Disease: Clinical Pathophysiology and Diagnostics / Department of Endocrinology and Metabolic Diseases. — 2024. — 32 p. — URL: https://derangedphysiology.com/files/Cushings%20Disease.pdf