Папиллярный рак щитовидной железы (папиллярная карцинома)

Понятие термина (Определение)

Папиллярный рак щитовидной железы (папиллярная карцинома) — это наиболее распространенное злокачественное новообразование щитовидной железы, развивающееся из эпителиальных фолликулярных клеток. На долю этой патологии приходится до 70–80% (в некоторых популяциях — до 80–85%) всех регистрируемых случаев тиреоидных карцином. Под микроскопом клетки опухоли образуют специфические ветвящиеся сосочковые (папиллярные) структуры, напоминающие листья папоротника, что и дало название заболеванию.

Для папиллярной карциномы характерны высокая степень дифференцировки клеток, медленный рост и крайне благоприятный клинический прогноз. Заболевание может развиться в любом возрасте, включая детский, однако пик заболеваемости приходится на возрастную группу от 30 до 50 лет. При этом женщины сталкиваются с данной патологией в 2,5–4 раза чаще мужчин.

Причины или этиология

Точные этиологические механизмы развития папиллярного рака продолжают активно исследоваться. Доказано, что в основе опухолевой трансформации лежат соматические генетические модификации. Наиболее распространенными и значимыми драйверными мутациями являются точечные мутации гена BRAF (выявляются в 40–70% случаев) и хромосомные перестройки гена RET (RET/PTC, обнаруживаемые примерно у 20% больных). Также регистрируются соматические мутации генов RAS. Наличие мутации BRAF клинически ассоциируется с более высоким риском многофокусного (мультицентрического) роста опухоли, лимфогенного метастазирования и рецидивов.

К основным факторам риска и триггерам заболевания относятся:

1. Ионизирующее излучение — единственный твердо установленный экологический фактор риска. Это подтверждено как статистикой заболеваемости после атомных бомбардировок (1945) и аварии на Чернобыльской АЭС (1986), так и историческим опытом широкого использования лучевой терапии головы и шеи у детей в середине XX века. Латентный период между радиационным воздействием и развитием рака составляет в среднем от 10 до 25 лет.
2. Семейный анамнез — наследственные случаи составляют около 4–5% среди всех больных папиллярным раком. При наличии заболевания у близких родственников риск развития карциномы возрастает.
3. Сопутствующие патологии щитовидной железы — доброкачественные узловые образования (аденомы, многоузловой зоб, болезнь Грейвса), а также хронический аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото) выступают в качестве неблагоприятного фона, на котором риск канцерогенеза увеличивается.
4. Хронический дефицит йода в окружающей среде и рационе.

Патогенез

Патогенетические механизмы папиллярного рака запускаются под воздействием генетических мутаций (таких как BRAF, RAS или RET/PTC), которые вызывают непрерывную, неконтролируемую активацию важнейшего внутриклеточного сигнального каскада — митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK-путь: RAS-RAF-MEK-ERK). Хроническая гиперактивация этого пути стимулирует интенсивную пролиферацию (деление) опухолевых клеток и подавляет механизмы их естественной гибели (апоптоза).

Благодаря сохранению высокой дифференцировки (высокого сходства со здоровыми клетками) клетки папиллярного рака сохраняют способность синтезировать тиреоглобулин (Тг) и концентрировать йод с помощью специфического натрий-йодного симпортера. Это патогенетическое свойство крайне важно, так как оно позволяет использовать радиоактивный изотоп йода ($^{131}I$) для послеоперационного выявления и полного разрушения метастатических очагов по всему организму.

Классификация и стадии развития

В соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей ВОЗ (2022 г.), по макроскопическому и микроскопическому строению выделяют следующие варианты папиллярной карциномы:

• Классический вариант (до 70% случаев) — характеризуется типичной сосочковой архитектурой, наиболее медленным ростом, минимальной агрессивностью и лучшим ответом на лечение;
• Фолликулярный вариант (15–30% случаев) — представлен преимущественно замкнутыми фолликулярными структурами, однако ядерные характеристики клеток соответствуют папиллярному типу. Имеет течение, близкое к классическому;
• Высококлеточный (tall cell) вариант (около 10% случаев) — агрессивная форма, состоящая из крупных вытянутых клеток с выраженной эозинофильной цитоплазмой. Отличается быстрым ростом, повышенной частотой рецидивов и метастазирования;
• Диффузно-склерозирующий вариант (3–6% случаев) — редкий и агрессивный подтип, развивающийся чаще у детей и молодых пациентов. Характеризуется тотальным двусторонним поражением долей железы, выраженным фиброзом тканей, обилием псаммомных телец и ранним метастазированием в лимфоузлы шеи;
• Солидный вариант — характеризуется сплошными клеточными пластами без папиллярной или фолликулярной организации, чаще ассоциирован с радиационным облучением в анамнезе и имеет склонность к более раннему выходу опухоли за границы органа.

Стадирование папиллярного рака проводится по международной системе TNM (8-я редакция AJCC, 2017 г.):

• Категория Т (Первичная опухоль):
  • Т1 — опухоль ограничена тканью ЩЖ, размером до 2 см (T1a — до 1 см; T1b — от 1 до 2 см);
  • Т2 — опухоль от 2 до 4 см, не выходящая за пределы ЩЖ;
  • Т3 — опухоль более 4 см (Т3а) или опухоль любого размера с макроскопическим прорастанием только в подподъязычные мышцы шеи (Т3b);
  • Т4 — массивное распространение за пределы капсулы железы (Т4а — прорастание в мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод или возвратный гортанный нерв; Т4b — прорастание в предпозвоночную фасцию, сонную артерию или крупные сосуды средостения).
• Категория N (Регионарные лимфоузлы):
  • N0 — метастазы отсутствуют;
  • N1a — метастазы в центральные лимфоузлы шеи VI уровня (пре- и паратрахеальные, преларингеальные);
  • N1b — метастазы в боковые лимфоузлы шеи (I–V уровней) или заглоточные.
• Категория М (Отдаленные метастазы): М0 — нет признаков, М1 — выявлены отдаленные очаги (в легких, костях).

Важнейшей особенностью классификации является разделение пациентов по возрасту на две группы с границей в 55 лет (так как у молодых пациентов болезнь протекает значительно мягче):

• Для пациентов моложе 55 лет:
  • Стадия I — любая Т, любая N, М0 (отдаленных метастазов нет);
  • Стадия II — любая Т, любая N, М1 (выявлены отдаленные метастазы).
• Для пациентов 55 лет и старше:
  • Стадия I — Т1–Т2, N0, М0;
  • Стадия II — Т1–Т2, N1, М0 или Т3, любая N, М0;
  • Стадия III — Т4а, любая N, М0;
  • Стадия IV — Т4b, любая N, М0 (IVA) или любая Т, любая N, М1 (IVB).

Симптомы

На ранних стадиях (включая микрокарциномы размером менее 1 см) папиллярный рак протекает абсолютно бессимптомно. Гормональная активность опухоли также является редким исключением, поэтому показатели обмена веществ долго остаются в норме. Чаще всего опухоль выявляется случайно во время планового ультразвукового обследования.

По мере увеличения опухолевого узла могут появляться следующие клинические признаки:

• Появление плотного, безболезненного, изначально подвижного уплотнения в области проекции щитовидной железы;
• Увеличение лимфоузлов на шее (как боковых, так и центральных групп), что в ряде случаев становится единственным и первым проявлением заболевания;
• Першение, дискомфорт или ощущение «комка» в горле, которые могут усиливаться при глотании или в положении лежа;
• Затруднение глотания твердой пищи (дисфагия) из-за механического сдавления пищевода крупным узлом;
• Затруднение дыхания, одышка (диспноэ) при компрессии трахеи;
• Осиплость, охриплость или изменение тембра голоса (дисфония), развивающиеся вследствие сдавления или прорастания опухолью возвратного гортанного нерва.

На поздних стадиях опухоль теряет подвижность, становится бугристой, спаивается с окружающими тканями, вызывая видимую деформацию шеи и расширение подкожных вен.

Диагностика

Диагностический алгоритм в современной эндокринологии четко регламентирован и включает следующие этапы:

1. Клинический осмотр и пальпация шеи — оценка размеров, плотности долей железы и лимфоузлов.
2. Экспертное УЗИ щитовидной железы и лимфоузлов — основной скрининговый и высокоточный инструментальный метод. Ультразвуковыми критериями подозрения на злокачественность (по международной классификации EU-TIRADS) служат: солидная гипоэхогенная структура, нечеткие или неровные контуры, наличие точечных микрокальцинатов (менее 2 мм), преобладание высоты узла над его шириной («выше, чем шире»), хаотичный выраженный внутриочаговый кровоток.
3. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ — единственный надежный метод дооперационной верификации диагноза. Тонкой иглой забирается клеточный материал, цитологическое исследование которого выявляет сосочковые структуры, псаммомные тельца, характерные изменения клеточных ядер. Заключение морфолога стандартизируется по международной шкале Bethesda Thyroid Classification (категории I–VI, где VI категория подтверждает злокачественность). При биопсии лимфоузлов также проводится высокоинформативное определение уровня тиреоглобулина (ТГ) в смыве из пункционной иглы.
4. Лабораторные маркеры: обязательно исследуется уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови для оценки функции органа и базального кальцитонина для дифференциальной диагностики и исключения медуллярного рака. Показатели Т4 и Т3 свободного в большинстве случаев остаются в норме. Дооперационный ТГ в крови не используется как онкомаркер. В послеоперационном периоде ТГ и антитела к ТГ (АТ-ТГ) являются высокочувствительными маркерами для долгосрочного отслеживания рецидивов.
5. Видеоларингоскопия — проводится на дооперационном этапе для объективной оценки подвижности голосовых складок и исключения скрытого пареза гортани.
6. Компьютерная томография (КТ) шеи и грудной полости с контрастированием — рекомендуется при больших опухолях (Т3-Т4) или подозрении на загрудинный рост для уточнения степени прорастания в трахею, гортань, пищевод или крупные сосуды.

Преимущества диагностики в медицинском центре «КРЭДО»: Медицинский центр «КРЭДО» предлагает пациентам комплексную диагностику на УЗ-аппаратах экспертного класса, обеспечивающих безупречную точность визуализации. В случае выявления подозрительных очагов в клинике проводится тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем высокоточной УЗИ-навигации.

Лечение

Выбор лечебной стратегии определяется онкологическими рисками, стадией процесса и структурой опухоли.

1. Хирургическое лечение — базовый стандарт.
   • Гемитиреоидэктомия (удаление пораженной доли с перешейком) — рекомендуется при интратиреоидных опухолях низкого риска размером до 4 см (T1-T2) при отсутствии регионарных метастазов. Позволяет сохранить часть здоровой ткани органа и часто избавляет от потребности в заместительном приеме гормонов.
   • Тиреоидэктомия (полное удаление щитовидной железы) — выполняется при размере узлов более 4 см, двустороннем или многоочаговом поражении, наличии регионарных метастазов (pN1) или отдаленных очагов, а также при агрессивных гистологических вариантах опухоли.
   • Лимфаденэктомия (удаление лимфоузлов) — проводится при верифицированном поражении шейных лимфатических узлов. Профилактическая центральная шейная лимфодиссекция (уровень VI) рекомендована при распространенных первичных опухолях (T3-T4) или поражении боковой клетчатки шеи.
2. Активное динамическое наблюдение (Active Surveillance).
   • Является безопасной научно обоснованной альтернативой немедленной операции для взрослых пациентов с низким риском папиллярной микрокарциномы (одиночный узел строго до 1 см, расположенный внутри ткани железы, не примыкающий к капсуле, трахее и нервам, при отсутствии метастазов).
   • Пациенту проводится регулярное экспертное УЗИ шеи каждые 6 месяцев в течение первых 1–2 лет, далее — 1 раз в год, а ТТГ поддерживается в пределах низких нормальных значений. В случае зафиксированного роста узла на 3 мм и более или появления подозрительных лимфоузлов проводится плановая операция, дающая такие же отличные результаты излечения.
3. Радиойодтерапия (¹³¹I, РЙТ).
   • Радикальный метод, применяемый после полной тиреоидэктомии в группах умеренного и высокого риска рецидива. Позволяет точечно разрушить остаточные опухолевые клетки по всему телу. Подготовка требует временной отмены левотироксина на 3-4 недели до подъема ТТГ более 30 мЕд/л и строгого соблюдения диеты с ограничением йода в течение 2 недель.
4. Медикаментозное лечение (Левотироксин натрия).
   • После полного удаления щитовидной железы пациентам назначается пожизненный прием препарата.
   • Супрессивный режим (дозировка, подавляющая уровень ТТГ до 0,1–0,5 мЕд/л) необходим в группах высокого риска рецидива для исключения стимулирующего влияния ТТГ на возможные скрытые опухолевые клетки. В группах низкого риска при стойкой ремиссии пациента переводят на классический заместительный режим с удержанием ТТГ в рамках физиологической нормы.
5. Таргетная терапия.
   • Применяется при запущенных метастатических формах рака, потерявших чувствительность к лечению радиоактивным йодом (радиойодрефрактерность). Используются мультикиназные ингибиторы (ленватиниб, сорафениб). В случаях выявления специфических мутаций/слияний назначаются селективные таргетные агенты (ларотректиниб, селперкатиниб, кабозантиниб).

Возможные осложнения

• Осложнения прогрессирования заболевания: критическое сдавление трахеи и пищевода разросшейся опухолевой массой с тяжелым нарушением дыхания и глотания; паралич гортани и безвозвратная потеря голоса при прорастании возвратных нервов.
• Осложнения хирургического вмешательства:
  • Транзиторная или постоянная гипокальциемия (гипопаратиреоз) вследствие случайного повреждения или удаления околощитовидных желез. Сопровождается мышечными спазмами, покалыванием и онемением пальцев рук, судорогами;
  • Повреждение возвратного нерва с развитием осиплости, охриплости или слабости голоса;
  • Развитие послеоперационного гипотиреоза, требующего постоянной гормональной коррекции.
• Осложнения радиойодтерапии: кратковременный отек шеи, воспаление слюнных желез (сиалоаденит), тошнота, временное угнетение функции яичников у молодых женщин.

Прогноз

Папиллярная карцинома характеризуется наиболее благоприятным долгосрочным прогнозом среди всех онкологических заболеваний человека. При своевременном начале лечения на ранних (I-II) стадиях показатель пятилетней выживаемости превышает 95–99%, а при папиллярной микрокарциноме стремится к 100%. Наличие регионарных метастазов в лимфоузлах шеи не оказывает критического влияния на общую выживаемость (десятилетняя выживаемость в этой группе сохраняется на уровне 85–90%), однако увеличивает вероятность рецидива заболевания. Риск рецидива при длительном (до 20–30 лет) диспансерном наблюдении может достигать 25%, что обусловливает необходимость регулярных ежегодных осмотров.

Профилактика

Специфической первичной профилактики папиллярной карциномы на сегодняшний день не существует. К методам неспецифической индивидуальной профилактики относятся:

• Проведение регулярной йодной профилактики (замена поваренной соли на йодированную, употребление морепродуктов и морской рыбы) для исключения стимуляции и гиперплазии клеток железы;
• Минимизация и жесткий контроль лучевой нагрузки на область головы и шеи, отказ от КТ-исследований шеи без строгих жизненных показаний, использование защитных экранов/воротников при стоматологических рентген-снимках;
• Своевременная терапия сопутствующих доброкачественных патологий (узлового зоба, аутоиммунного тиреоидита);
• Отказ от табакокурения (табачный дым содержит тиоцианаты, блокирующие нормальный захват йода тиреоцитами);
• Регулярный УЗИ-скрининг шеи для пациентов из групп повышенного риска (с семейной историей рака, перенесенной лучевой терапией в детском возрасте).

Консультация эндокринологов и онкологов клиники «КРЭДО» обеспечит бережное, экспертное и индивидуальное ведение пациентов на всех этапах диагностики и лечения.

Источники литературы

1. Рак щитовидной железы: клинические рекомендации (ID: КР410) / Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи», Ассоциация онкологов России, Ассоциация эндокринных хирургов России, Российское общество клинической онкологии (RUSSCO). — М., 2018 (пересмотр каждые 3 года). — 56 с. — URL: https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr410/
2. Дифференцированный рак щитовидной железы: клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России, Федерация специалистов по лечению заболеваний головы и шеи, Российское общество клинической онкологии. — М., 2021. — 72 с. — URL: https://endoinfo.ru/guidelines/differencirovannyj_rak_shchitovidnoj_zhelezy.pdf
3. Солодкий, В. А. Папиллярная микрокарцинома щитовидной железы: отдельная нозология или одна из стадий развития рака? / В. А. Солодкий, Д. К. Фомин, Д. А. Галушко, А. Г. Асмарян // Эндокринная хирургия. — 2020. — Т. 14, № 4. — С. 19–25. — doi: 10.14341/serg12696. — URL: https://www.surg-endojournals.ru/jour/article/view/12696
4. Abdullah, M. I. Papillary Thyroid Cancer: Genetic Alterations and Molecular Biomarker Investigations / M. I. Abdullah, S. M. Junit, K. L. Ng, J. J. Jayapalan, B. Karikalan, O. H. Hashim // International Journal of Medical Sciences. — 2019. — Vol. 16, No. 3. — P. 450–460. — doi: 10.7150/ijms.29935. — URL: https://www.medsci.org/v16p0450.htm