Псавдогипопаратиреоз

Понятие термина (Определение)

Псевдогипопаратиреоз (болезнь Олбрайта или наследственная остеодистрофия Олбрайта) представляет собой крайне редкую и разнородную (гетерогенную) группу наследственных метаболических заболеваний костной системы и минерального обмена. Главной особенностью этой патологии является устойчивость (резистентность) периферических органов-мишеней (в первую очередь почек и костной ткани) к физиологическому действию паратиреоидного гормона несмотря на то, что уровень его выработки паращитовидными железами остается нормальным или значительно повышается.

По своим клиническим и лабораторным проявлениям псевдогипопаратиреоз напоминает истинный гипопаратиреоз, выражаясь в снижении содержания кальция и повышении концентрации фосфора в сыворотке крови. Однако, в отличие от истинного гипопаратиреоза, в основе которого лежит первичный дефицит выработки гормона, вызывается врожденным нарушением чувствительности клеток к паратиреоидному гормону вследствие поломки механизмов внутриклеточной передачи сигнала.

Причины или этиология

Псевдогипопаратиреоз является генетическим заболеванием, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу.

• Генетический дефект: Основной причиной развития подавляющего большинства форм патологии являются генетические или эпигенетические дефекты в сложном локусе GNAS, расположенном на длинном плече 20-й хромосомы в регионе 20q13.32. Этот уникальный ген кодирует альфа-субъединицу стимулирующего гуаниннуклеотидсвязывающего белка (Gs-альфа), играющего ключевую роль в сопряжении клеточных рецепторов паратиреоидного гормона (и некоторых других гормональных рецепторов) с внутриклеточным ферментом аденилатциклазой.
• Явление геномного импринтинга: Наследование заболевания тесно связано с явлением геномного (родительского) импринтинга, при котором активность унаследованного дефектного аллеля напрямую зависит от пола родителя, передавшего мутацию. Промоторы различных транскриптов локуса GNAS метилируются специфическим образом, из-за чего в проксимальных канальцах почек, щитовидной железе, половых железах и гипофизе белок Gs-альфа экспрессируется преимущественно с материнского аллеля.
  • Если пациент наследует инактивирующую мутацию от матери, у него развивается псевдогипопаратиреоз типа 1а, характеризующийся полной клинической картиной гормональной резистентности и костными деформациями.
  • Если абсолютно аналогичная мутация наследуется от отца, у ребенка развивается псевдопсевдогипопаратиреоз — фенотипический вариант, при котором присутствуют скелетные аномалии, но показатели фосфорно-кальциевого обмена и чувствительность почек к паратиреоидному гормону остаются в пределах нормы.

Патогенез

Патофизиологическая основа заболевания заключается в блокаде рецепторно-сигнального каскада в клетках-мишенях:

1. В физиологических условиях паратиреоидный гормон связывается со своими рецепторами первого типа на мембранах клеток почек и костей.
2. Это связывание активирует стимулирующий G-белок (содержащий субъединицу Gs-альфа), который в свою очередь запускает фермент аденилатциклазу.
3. Аденилатциклаза преобразует аденозинтрифосфат в циклический аденозинмонофосфат — вторичный внутриклеточный посредник, который передает гормональный сигнал в ядро клетки, стимулируя выведение фосфора и обратное всасывание кальция.
4. При псевдогипопаратиреозе из-за мутаций в гене GNAS активность белка Gs-альфа снижается примерно на 50% (при типе 1а) или нарушаются процессы его метилирования (при типе 1b).
5. В результате связывание гормона с рецептором не приводит к активации аденилатциклазы и выработке циклического аденозинмонофосфата. Почки и скелет становятся невосприимчивыми к воздействию паратиреоидного гормона.
6. В дистальных канальцах почек угнетается выведение фосфатов, что ведет к накоплению фосфора в организме (гиперфосфатемии).
7. Параллельно нарушается обратное всасывание кальция почечными канальцами и блокируется синтез активной формы витамина D (кальцитриола), что приводит к падению уровня ионизированного кальция в крови (гипокальциемии).
8. Снижение уровня кальция по принципу обратной связи непрерывно стимулирует паращитовидные железы, вызывая их компенсаторную гиперплазию и избыточный выброс паратиреоидного гормона в кровоток.

Классификация

Современная классификация разделяет патологию на несколько основных типов на основании молекулярно-генетических механизмов и клинической картины:

1. Псевдогипопаратиреоз типа 1а: Обусловлен мутациями материнского аллеля гена GNAS. Характеризуется снижением активности белка Gs-альфа во всех тканях, развитием мультигормональной резистентности (не только к паратиреоидному гормону, но и к тиреотропному гормону, гонадотропным гормонам, глюкагону) и классическими признаками наследственной остеодистрофии Олбрайта.
2. Псевдогипопаратиреоз типа 1b: Обусловлен нарушением метилирования промоторов локуса GNAS. У таких пациентов отсутствуют внешние деформации скелета и умственная отсталость, а резистентность к паратиреоидному гормону носит преимущественно изолированный почечный характер.
3. Псевдогипопаратиреоз типа 1с: По своим клиническим признакам и мультигормональной резистентности полностью идентичен типу 1а, однако активность белка Gs-альфа при исследовании в эритроцитах у пациентов сохранена в пределах нормы.
4. Псевдопсевдогипопаратиреоз: Развивается при передаче мутации гена GNAS по отцовской линии. Характеризуется наличием внешнего фенотипа остеодистрофии Олбрайта, но протекает с нормальными уровнями кальция, фосфора и паратиреоидного гормона в крови.
5. Псевдогипопаратиреоз 2 типа: Встречается крайне редко. При данном типе у пациентов сохранена способность к синтезу циклического аденозинмонофосфата в ответ на введение гормона, однако нарушен последующий ответ клетки на более поздних этапах. Внешние признаки остеодистрофии Олбрайта отсутствуют.

Симптомы

Клиническая картина складывается из проявлений дефицита кальция и врожденных скелетно-соматических аномалий:

Симптомы острой и хронической гипокальциемии (повышенной нервно-мышечной возбудимости)

• Чувство онемения, покалывания и «ползания мурашек» (парестезии) в области губ, языка, кончиков пальцев рук и ног;
• Болезненные тонические судороги в мышцах рук (симптом «руки акушера») и ног;
• Судорожные приступы, которые могут напоминать эпилептические припадки, но развиваются без потери сознания;
• Спазмы гладкой мускулатуры (кишечные колики, рвота, ларингоспазм с удушьем).

Фенотип наследственной остеодистрофии Олбрайта (характерен для типов 1а, 1с и псевдопсевдогипопаратиреоза)

• Низкий рост (выраженная задержка роста во взрослом возрасте);
• Округлое, лунообразное лицо и коренастое телосложение;
• Прогрессирующее избыточное накопление веса и морбидное ожирение, дебютирующее с первых месяцев жизни;
• Брахидактилия типа Е: Симметричное укорочение костей кистей и стоп (чаще всего укорочены четвертая и пятая пястные кости), из-за чего при сжатии кисти в кулак на месте суставов образуются углубления (ямочки);
• Развитие множественных плотных подкожных кальцификатов (очагов окостенения мягких тканей);
• Нарушения когнитивного и психического развития различной степени тяжести.

Симптомы сопутствующей гормональной резистентности

• Проявления гипотиреоза вследствие резистентности к тиреотропному гормону (вялость, сонливость, выраженная сухость кожи);
• Задержка полового созревания и бесплодие (резистентность к гонадотропным гормонам);
• Дефекты развития зубов, дистрофия эмали.

Диагностика

Диагностика заболевания базируется на лабораторных критериях, оценке скелетного статуса и молекулярно-генетическом анализе:

1. Биохимические показатели крови:
   • Выраженное снижение уровней общего и ионизированного кальция крови;
   • Выраженное повышение уровня неорганического фосфора;
   • Значительное повышение уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови (это ключевой признак, дифференцирующий псевдогипопаратиреоз от истинного гипопаратиреоза, при котором уровень гормона снижен или не определяется).
2. Оценка почечной функции:
   • Выявление снижения выделения фосфора и кальция с мочой;
   • Обязательное определение креатинина сыворотки крови и расчет скорости клубочковой фильтрации для исключения хронической почечной недостаточности как причины задержки фосфора.
3. Оценка гормонального статуса: Выявление субклинического или манифестного гипотиреоза (повышение уровня тиреотропного гормона на фоне нормального или сниженного свободного тироксина), контроль уровней гонадотропинов и пролактина.
4. Инструментальные методы исследования:
   • Рентгенография кистей и стоп для визуализации характерного укорочения пястных костей и оценки соответствия костного возраста паспортному;
   • Компьютерная томография головного мозга для выявления симметричного обызвествления базальных ганглиев (синдром Фара);
   • Ультразвуковое исследование почек для исключения нефрокальциноза.
5. Генетическое тестирование: Секвенирование кодирующей последовательности гена GNAS для подтверждения мутаций (при типах 1а, 1с и псевдопсевдогипопаратиреозе) или анализ характера метилирования локуса GNAS (при подозрении на тип 1b).

Лечение

Коррекция дефицита кальция

• Основой лечения является пожизненный прием активных метаболитов витамина D, которые действуют в обход поврежденных рецепторов почек: кальцитриола (в дозе от 0,25 до 1,0 микрограмма в сутки) или альфакальцидола (в дозе от 0,5 до 3,0 микрограмма в сутки).
• Дополнительно назначаются пероральные препараты кальция (карбонат или цитрат кальция) в дозе 1000–2000 миллиграммов элементарного кальция в сутки во время приема пищи. Лечение инъекциями паратиреоидного гормона при данном заболевании не имеет терапевтической эффективности.

Контроль терапии

• Целевым ориентиром лечения является поддержание уровня кальция крови на нижней границе нормального диапазона (около 2,0–2,15 ммоль/л). Это позволяет полностью устранить судороги и мышечные спазмы, но защищает почки от избыточного выделения кальция с мочой (гиперкальциурии), ведущего к образованию камней в почках (нефролитиазу) и почечной недостаточности.
• Уровень паратиреоидного гормона в крови не стремятся снизить до нормы; его показатели должны оставаться умеренно повышенными.

Коррекция сопутствующих эндокринопатий

• При развитии сопутствующего гипотиреоза назначается заместительная терапия левотироксином натрия под контролем тиреотропного гормона.
• У детей с задержкой роста ввиду раннего закрытия зон роста показано как можно более раннее применение рекомбинантного гормона роста.

Возможные осложнения

• Развитие симметричного обызвествления базальных ядер головного мозга (синдром Фара), приводящее к прогрессирующим неврологическим и психическим нарушениям;
• Поражение почечной системы: образование кальцинатов и камней в почках (нефрокальциноз, нефролитиаз) с последующим снижением фильтрационной функции почек;
• Развитие выраженного остеопороза костей, деформации скелета и возникновение патологических переломов из-за длительного воздействия избыточных концентраций паратиреоидного гормона;
• Тяжелые ларингоспазмы и асфиксия при критическом падении уровня кальция в крови.

Прогноз и профилактика

Для жизни прогноз в целом благоприятный при условии раннего выявления заболевания и поддержания стойкой медикаментозной компенсации фосфорно-кальциевого обмена. Своевременный пожизненный прием альфакальцидола предотвращает развитие тяжелых тетанических судорог и сохраняет функцию почек. Прогноз в отношении конечного роста и когнитивных функций при типе 1а более сдержанный и требует постоянного наблюдения мультидисциплинарной команды специалистов.

Профилактика

• Первичная: Специфических мер профилактики не разработано ввиду врожденного генетического характера болезни. Семьям с установленным анамнезом наследственной остеодистрофии Олбрайта рекомендуется прохождение медико-генетического консультирования на этапе планирования беременности.
• Вторичная: Регулярный пожизненный контроль показателей общего и ионизированного кальция, фосфора, креатинина в крови, а также проведение контроля суточной экскреции кальция с мочой (не менее 2–4 раз в год) для своевременной коррекции дозировок принимаемых лекарственных средств.

Используемые источники литературы

1. Mantovani, G. Recommendations for Diagnosis and Treatment of Pseudohypoparathyroidism and Related Disorders: An Updated Practical Tool for Physicians and Patients / G. Mantovani, M. Bastepe, D. Monk, L. de Sanctis, S. Thiele [et al.] // Hormone Research in Paediatrics. — 2020. — Vol. 93, No. 3. — P. 182–196. — doi: 10.1159/000508985.
2. Mantovani, G. Diagnosis and management of pseudohypoparathyroidism and related disorders: first international Consensus Statement / G. Mantovani, M. Bastepe, D. Monk, L. de Sanctis, S. Thiele [et al.] // Nature Reviews Endocrinology. — 2018. — Vol. 14, No. 8. — P. 476–500. — doi: 10.1038/s41574-018-0042-0.
3. Тыртова, Л. В. Псевдогипопаратиреоз Iа типа с ранним дебютом у сестер / Л. В. Тыртова, А. С. Оленев, Л. В. Дитковская, Н. В. Паршина, Е. Н. Суспицын // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62, № 4. — С. 93–98. — doi: 10.21508/1027–4065–2017–62–4–93–98.
4. Копытина, Д. А. Идентификация новых патогенных вариантов в гене GNAS у детей с морбидным ожирением и псевдогипопаратиреозом / Д. А. Копытина, О. В. Васюкова, Р. Р. Салахов [и др.] // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т. 21, № 4. — С. 412–424. — doi: 10.14341/omet13169.
5. Герасименко, О. А. Псевдогипопаратиреоз: генетические аспекты / О. А. Герасименко, Л. К. Дзеранова, Л. Я. Рожинская // Проблемы Эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 3. — С. 30–33. — doi: 10.14341/probl200955330-33.

ИНФОРМАЦИЯ ПРОВЕРЕНА ЭКСПЕРТОМ

Фазлыева Алия Фанисовна

Врач-эндокринолог

Отзывы о враче