Синдром Жильбера

Понятие термина (Определение)

Синдром Жильбера (синонимы: простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха) представляет собой наследственное заболевание печени (гепатоз), характеризующееся доброкачественным волнообразным течением с повышением уровня неконъюгированного (свободного) билирубина в сыворотке крови. В основе патологии лежит генетически обусловленный дефицит ключевого печеночного фермента — уридиндифосфатглюкуронил-трансферазы (УДФГТ, или UGT1A1).

Данный синдром является одной из наиболее распространенных врожденных особенностей метаболизма: он встречается не менее чем у 5% населения земного шара, при этом мужчины сталкиваются с ним в 4 раза чаще женщин. Заболевание манифестирует преимущественно в пубертатном периоде и характеризуется исключительно благоприятным течением. Впервые данное состояние было детально описано французским терапевтом Августином Жильбером в 1901 году.

Причины или этиология

Единственной и основной причиной развития синдрома Жильбера является врожденный генетический дефект гена UGT1A1, кодирующего фермент УДФГТ1. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. На промоторном участке гена происходит вставка (инсерция) дополнительного динуклеотида ТА, в результате чего дикий (нормальный) тип промотора заменяется на дефектную структуру что ведет к снижению функциональной активности фермента.

Генетический дефект может долгое время протекать скрыто. Провоцирующими триггерами, вызывающими манифестацию желтухи и подъем уровня билирубина, выступают:

• Голодание или значительные перерывы в приеме пищи, соблюдение жестких низкокалорийных диет;
• Перенесенные острые инфекционные заболевания (ОРВИ, вирусные инфекции ЛОР-органов, гастроэнтериты);
• Выраженные физические перегрузки и тяжелый мышечный труд;
• Хронический психоэмоциональный стресс и депрессивные расстройства;
• Прием алкоголя и гепатотоксичных лекарственных средств (включая антибиотики, пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, салицилаты, сульфаниламиды);
• Обезвоживание организма (недостаточное употребление жидкости);
• Избыточная инсоляция (длительное пребывание под открытым солнцем);
• Повторные эпизоды рвоты.

Патогенез

В организме человека свободный (непрямой) билирубин образуется преимущественно (в 80–85% случаев) при распаде отслуживших свой срок эритроцитов (гемоглобина) в селезенке и макрофагах печени. Ежесуточно у взрослого человека образуется от 200 до 350 мг свободного билирубина. Этот пигмент является липофильным (растворимым в жирах), из-за чего он легко связывается с фосфолипидами клеточных мембран, обладая высокой токсичностью для нервной системы и внутренних органов.

Патогенетический каскад синдрома Жильбера включает два ключевых механизма:

1. Дефект конъюгации (связывания): Из-за генетической мутации UGT1A1 связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоцитах снижается до 30% от нормы. Токсичный непрямой билирубин не может эффективно преобразовываться в безопасный связанный (прямой) билирубин и накапливается в плазме крови.
2. Нарушение захвата и транспорта: Вторым патогенетическим фактором является сбой в системе мембранного захвата свободного билирубина гепатоцитами из крови и его последующего переноса белком глутатион-S-трансферазой непосредственно к микросомам клеток печени.

При выраженном повышении токсичной непрямой фракции билирубина в крови может запускаться легкий скрытый гемолиз эритроцитов, что дополнительно потенцирует гипербилирубинемию и вызывает системный кожный зуд.

Симптомы (Клиническая картина)

До периода полового созревания синдром Жильбера протекает полностью бессимптомно. Первые признаки болезни обычно манифестируют в возрасте после 11–13 лет.

Клиническая картина складывается из характерной триады признаков и неспецифических вегетативных жалоб:

• Желтушность (иктеричность): Ведущий симптом — легкое желтушное окрашивание склер глаз, слизистых оболочек полости рта и кожных покровов (особенно лица, ладоней, стоп и подмышечных впадин). Желтуха носит временный, волнообразный характер, проходя самостоятельно в периоды ремиссии.
• Астеноневротические расстройства (общий токсический эффект): Выраженная общая слабость, быстрая утомляемость, чувство недомогания, подавленность настроения, ухудшение качества сна, снижение концентрации внимания. Данные симптомы обусловлены токсическим влиянием непрямого билирубина на клетки головного мозга.
• Гастроэнтерологические жалобы: Снижение аппетита, появление неприятного горького или металлического привкуса во рту, отрыжка, вздутие. Пациенты часто отмечают чувство тяжести, распирания или умеренную ноющую боль в области правого подреберья. Также характерна плохая индивидуальная переносимость некоторых лекарственных средств.
• Системный кожный зуд: Проявляется при выраженной декомпенсации заболевания и резком росте концентрации свободного билирубина.

Классификация и стадии развития

Единой общепринятой классификации синдрома Жильбера не разработано. В клинической практике течение заболевания делят по периодам активности процесса:

1. Латентное течение (скрытая фаза) — продолжается от рождения до момента первой манифестации (а у части пациентов — на протяжении всей жизни);
2. Манифестация (дебют) — первый эпизод появления желтушности, чаще всего совпадающий с пубертатным периодом или перенесенной вирусной инфекцией;
3. Декомпенсация — период ярких клинических проявлений и максимального подъема уровня непрямого билирубина в крови;
4. Компенсация — период ремиссии и клинико-лабораторного благополучия.

По коморбидности синдром классифицируется на изолированный (протекающий без сопутствующих патологий) и сочетанный (проявляющийся на фоне других диффузных заболеваний печени — НАЖБП, вирусных, лекарственных или аутоиммунных гепатитов).

Диагностика

Диагностика синдрома Жильбера направлена на подтверждение наследственного характера гипербилирубинемии и исключение других патологий печени.

1. Лабораторная диагностика:
   • Биохимический анализ крови: показывает изолированное повышение уровня общего билирубина (обычно в пределах 30–80 мкмоль/л) преимущественно за счет неконъюгированной (непрямой, свободной) фракции. Показатели АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ) и ГГТП при изолированном синдроме Жильбера сохраняются в пределах нормальных референсных значений.
   • Общий анализ крови с ретикулоцитами: Выполняется для исключения гемолитической анемии. Показатели эритроцитов, гемоглобина и ретикулоцитов остаются в норме.
   • Общий анализ мочи: Билирубинурия отсутствует (моча имеет нормальный цвет, так как непрямой билирубин не фильтруется почками).
   • Исключение вирусных патологий: Обязательный анализ крови на маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, anti-HCV).
2. Функциональные клинические пробы (дополнительные):
   • Проба с голоданием: Определение уровня билирубина до и после 48-часовой диеты с калорийностью не более 400 ккал/сут. Проба положительна при подъеме уровня билирубина на 50–100%.
   • Никотиновая проба: Внутривенное введение 40 мг никотиновой кислоты вызывает быстрый подъем уровня непрямого билирубина.
   • Фенобарбиталовая проба: Прием фенобарбитала в дозе 3 мг/кг/сут в течение 5 дней активирует УДФГТ и приводит к резкому снижению концентрации билирубина в крови, подтверждая диагноз.
3. Инструментальная и молекулярная диагностика:
   • Молекулярно-генетическое исследование (Генотипирование): «Золотой стандарт» верификации — определение мутантного генотипа гена UGT1A1.
   • УЗИ органов брюшной полости: При синдроме Жильбера паренхима печени и желчные протоки не имеют специфических изменений, однако УЗИ необходимо для исключения сопутствующей желчнокаменной болезни (ЖКБ), аномалий пузыря или жирового гепатоза.
   • Пункционная биопсия печени: Проводится в исключительно редких спорных случаях. Выявляет жировую дистрофию клеток и накопление желтовато-коричневого пигмента (липофусцина) в гепатоцитах при отсутствии воспаления и фиброза.

Лечение

Специфического лечения, способного устранить генетический дефект ДНК, не существует. Терапия направлена на снижение уровня свободного билирубина, купирование симптомов и улучшение качества жизни. Лечение проводится амбулаторно.

• Диетотерапия и режим: Пациенту показан дробный прием пищи (4–5 раз в сутки), категорически запрещено голодание. Из рациона исключают продукты с насыщенными жирными кислотами, консерванты, жареную и острую пищу, отдавая предпочтение растительной клетчатке. Показан полный отказ от алкоголя и табакокурения. Необходимо ограничить избыточные физические нагрузки и длительное пребывание на солнце.
• Индукция ферментов печени (при декомпенсации): Во время выраженных эпизодов желтухи назначается фенобарбитал (50 мг 1–3 раза в сутки курсом 5–7 дней) или кордиамин, что стимулирует активность УДФГТ и нормализует билирубин.
• Сорбционная терапия: Применение энтеросорбентов (активированный уголь) для связывания билирубина в кишечнике и обильное питье для стимуляции почечной фильтрации.
• Гепатопротекторы и желчегонные средства: Назначаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), экстракты артишока и расторопши (Карсил, Лив.52), а также проведение тюбажей с сорбитом или ксилитом для стимуляции оттока желчи и профилактики камнеобразования.
• Вспомогательные методы: Проведение фототерапии синим светом (длина волны 450 нм) для разрушения билирубина в тканях.

Возможные осложнения

Изолированный синдром Жильбера протекает доброкачественно и не приводит к циррозу печени или печеночной недостаточности. Однако из-за постоянного изменения состава желчи и нарушения выведения пигментов у большинства пациентов со временем существенно повышается риск развития хронического холецистита и желчнокаменной болезни (ЖКБ). Также печень становится более чувствительной к токсическому действию стандартных доз лекарств и алкоголя.

Прогноз и профилактика

Прогноз:Абсолютно благоприятный. Продолжительность жизни пациентов не ограничена. Изменения структуры печени не прогрессируют. Служба в армии разрешена (за исключением производств с химическими вредностями). Наличие синдрома не является препятствием для вакцинации.

Профилактика:

1. Медико-генетическое консультирование семейных пар при планировании беременности (если синдром выявлен у родственников);
2. Соблюдение стабильного режима труда, питания (избегать голодания, дегидратации) и отдыха;
3. Категорический отказ от бесконтрольного приема лекарственных препаратов и БАДов без согласования с врачом;
4. Минимизация стрессов, отказ от вредных привычек.

Источники литературы

1. Диагностика и лечение пациентов (взрослое население) с заболеваниями печени: клинический протокол / Министерство здравоохранения Республики Беларусь. — Минск : МЗ РБ, 2025. — 122 с. — URL: https://diseases.medelement.com/disease/диагностика-и-лечение-синдрома-жильбера-взрослое-население-кп-рб-2025/19219
2. Ипатова, М. Г. Особенности фармакотерапии у пациентов с синдромом Жильбера / М. Г. Ипатова, П. В. Шумилов, Д. Л. Шагалова, Т. А. Нестерова, А. С. Иванова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2015. — Т. 94, № 6. — С. 92–96. — URL: https://pediatriajournal.ru/archive?show=349
3. Гастроэнтерология: справочник / под ред. А. Ю. Барановского. — СПб. : Питер, 2011. — 512 с. — URL: https://probolezny.ru/sindrom-zhilbera/#used_links
4. Пыков, М. И. Современные ультразвуковые возможности оценки структуры печени на примере синдрома Жильбера / М. И. Пыков, И. Н. Захарова, З. В. Калоева // Педиатрическая фармакология. — 2011. — № 5. — С. 88–90. — URL: https://www.pedpharma.ru/jour/article/view/1132